2. bis 4. Mai 2016; Cambridge, MA

173 Forscher, Kliniker und Experten auf dem Gebiet der Progerie versammelten sich im Royal Sonesta Hotel & Conference Center in Cambridge, MA, zum 8.^th Internationaler wissenschaftlicher Workshop: Über den Tisch, rund um den Globus.  25 Lautsprecher und 46 Posterpräsentationen von 14 Länder präsentierten wichtige wissenschaftliche Erkenntnisse, präsentierten den Fortschritt bei der Umsetzung von Laborforschung in potenzielle therapeutische Behandlungen und inspirierten zukünftige Kooperationen zwischen der Forschungs- und der medizinischen Gemeinschaft. Die Breite und der Umfang der Arbeit erweitert sich jedes Jahr, da Forscher und Kliniker auf die gemeinsamen Ziele hinarbeiten, ein Heilmittel für Progerie zu finden und das Geheimnis des Alterns und der Alterskrankheiten zu entschlüsseln.

Die Tagesordnung der Sitzung im Überblick:

• Kinder und Eltern mit Progerie: Kleinkinder und Teenager
• Ergebnisse klinischer Studien und Biomarker-Entdeckungen
• Neue pharmakologische Interventionen
• Molekulare und zelluläre Mechanismen bei HGPS und Alterung
• Präsentation von Francis S. Collins, NIH-Direktor
• Neue Therapeutika
• Die nächste Phase: Strategien für die Zukunft – Wissenschaft und Medizin kommen zusammen

PRF ehrt Dr. Frank Rothman:

Frank Rothman, PhD, Professor und emeritierter Provost der Brown University und eines der Gründungsmitglieder des Medical Research Committee der Progeria Research Foundation, wurde für seine zahlreichen Beiträge zur PRF geehrt. Dr. Rothman erhielt 1955 seinen Ph.D. in organischer Chemie von der Harvard University und wechselte dann in das noch junge Forschungsgebiet der Molekulargenetik. Er trat 1961 der Fakultät der Brown University bei und unterrichtete Kurse in Biochemie, Genetik, Molekularbiologie und Alternsforschung, wofür er mehrere Lehrpreise gewann. Dr. Rothmans Forschung zur Regulierung der Genexpression in Bakterien und zellulären Schleimpilzen wurde durch neun aufeinanderfolgende Stipendien der NSF gefördert. Er war Vorsitzender des Undergraduate Curriculum Committee der Brown University und Gründungsdirektor des Graduate Program in Molecular and Cell Biology. Von 1984 bis 1990 leitete er als Dekan der Biologie die Reform der Einführungskurse in die Biologie und war Programmdirektor von Browns Stipendium für Undergraduate Biology vom HHMI. Von 1990 bis 1995 war er Provost der Brown University, eine Funktion, in der er in alle institutionellen Fragen der naturwissenschaftlichen, mathematischen und technischen Ausbildung involviert war. Seit seiner Emeritierung an der Brown University im Jahr 1997 ist er bei der Progeria Research Foundation aktiv und maßgeblich an der Organisation vieler wissenschaftlicher Workshops und Fachtagungen der PRF beteiligt. So hat er die Grenzen der Progerieforschung erfolgreich erweitert und das Feld dorthin gebracht, wo es heute steht.  Leslie Gordon, MD, PhD dankte Dr. Rothman für seine 18-jährige Tätigkeit für die Progeria Research Foundation.

PRF 8^th Zusammenfassung des internationalen Workshops:

Der Workshop begann mit einem Familienpanel mit dem Titel „Kinder und Eltern, die mit Progerie leben: Kleinkinder und Teenager“, moderiert von Leslie Gordon, MD, PhD (Progeria Research Foundation). Die Forscher hatten die einmalige Gelegenheit, einige der Menschen kennenzulernen, denen ihre Arbeit helfen könnte: Meghan Waldron, ihren Bruder Ian und ihre Eltern Tina und Bill; Carly Kudzia zusammen mit ihren Eltern Heather und Ryan; und Zoey Penny mit ihrer Mutter Laura. Meghan sprach über ihre Erfahrungen mit Progerie und las ein Gedicht vor, das sie kürzlich in der Zeitschrift Stone Soup veröffentlicht hatte. Carly und Zoey beantworteten Fragen aus dem Publikum und führten die gesamte Gruppe in ein lebhaftes „Simon sagt“-Spiel. Die Eltern des Familienpanels beantworteten Fragen aus dem Publikum und dankten der Forschungs- und Medizingemeinschaft für ihre Arbeit bei der Suche nach einem Heilmittel.

Leslie Gordon, MD, PhD (Progeria Research Foundation, Boston Children's Hospital, Alpert Medical School an der BrownUniversity, USA) stellte den Plenarsprecher, Vicente Andrés, PhD (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Spanien) vor, der eloquent über die bahnbrechenden präklinischen Forschungsergebnisse sprach, die zu klinischen Studien mit Kindern geführt haben. Er erwähnte die bescheidenen klinischen Vorteile, die bisher für Kinder mit Progerie erzielt wurden, und betonte, wie wichtig es für Forscher sei, die Grundlagen- und medizinische Forschung fortzusetzen, die erforderlich sei, um wirksamere Therapien zur Behandlung und Heilung von Progerie zu finden.

Tag 2 begann mit einer Sitzung mit dem Titel: Klinische Ergebnisse und Biomarker-Entdeckung bei HGPS. Leslie Gordon, PhD, MD, eröffnete die Sitzung mit einem Überblick über die natürliche Krankheitsgeschichte bei HGPS und die vielversprechenden Ergebnisse der klinischen Studien des Boston Children's Hospital. Ashwin Prakash, MD (Boston Children's Hospital, USA) und Brian Snyder, MD (Harvard Medical School, Boston Children's Hospital, USA) präsentierten ihre Erkenntnisse zu kardiologischen und muskuloskelettalen Manifestationen aus ihrer Arbeit mit den klinischen Studien. Monica Kleinman, MD (Boston Children's Hospital, USA) präsentierte die Ergebnisse der Dreifachtherapie-Studie. Zhongjun Zhou, PhD (University of Hong Kong, Hong Kong) präsentierte seine klinische Pilotstudie mit Resveratrol als potenziellem neuen Therapeutikum für HGPS – seine Ergebnisse stehen noch aus. Die Sitzung wurde mit Marsha Moses, PhD (Harvard University, Boston Children's Hospital, USA), fortgesetzt, deren spannende Arbeit mit Biomarkern – einer Methode zum Testen, ob Behandlungen mit nicht-invasiven Methoden wirken – fortgesetzt wurde. Jesús Vázquez, PhD (CNIC, Spanien) schloss den Vormittag mit der Präsentation der Entwicklung einer neuen Technik zur Quantifizierung der Lamin-A- und Progerin-Akkumulation im Blut.

Die Nachmittagssitzung wurde mit pharmakologischen Interventionen bei HGPS und Alterungsmodellen fortgesetzt. Brian Kennedy, PhD (Buck Institute, USA), präsentierte Ergebnisse aus Studien an Mäusen, bei denen Resveratrol und Rapamycin getestet wurden, und Fernando Osorio, PhD (Universidad de Oviedo, Spanien), untersuchte die NF-kB-Signalisierung bei Mäusen und kam zu dem Schluss, dass DOT1L ein potenzielles neues Ziel für die HGPS-Behandlung ist. Dudley Lamming, PhD (University of Wisconsin-Madison, USA), präsentierte Ergebnisse, die darauf hinweisen, dass eine proteinarme Ernährung mTORC1, eine Proteinkinase, die durch eine Rapamycin-Behandlung angegriffen wird, ohne dieselben negativen Nebenwirkungen deutlich reduzieren kann. Claudia Cavadas, PhD (University of Coimbra, Portugal), zeigte ihre vielversprechenden Ergebnisse von NPY zur Rettung mehrerer Kennzeichen der Zellalterung in HGPS-Zellen, und Delphine Larrieu, PhD (University of Cambridge, Vereinigtes Königreich), präsentierte spannende Ergebnisse, die darauf hinweisen, dass die Hemmung von Remodelin und NAT10 bei HGPS-Mäusen eine deutliche Verbesserung zeigt.

Abgerundet wurden die Abende des ersten und zweiten Tages durch Posterpräsentationen, deren Themen von neuen potenziellen therapeutischen Zielen für die Behandlung wie Gherlin und JH4 über potenzielle Biomarker und Technologien für nichtinvasive Maßnahmen zur Feststellung der Wirksamkeit der Behandlung bis hin zu neuen Entdeckungen bei Patienten mit atypischer Progerie und aktuellen Erkenntnissen aus klinischen Studien reichten.

Titel

• PRF in Zahlen und die Programme der Progeria Research Foundation
• Somatischer Mosaizismus mit zwei Populationen von Progerin-produzierenden
• MutationsMultiplex-Screening von Plasma-Biomarkern beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Ghrelin verbessert die Progerin-Clearance und rettet den seneszenten Phänotyp der menschlichen Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndromzelle
• Die Zell- und Gewebebank und das Diagnoseprogramm der Progeria Research Foundation
• Subgingivales mikrobielles Profil von Personen mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom: Vergleich mit der parodontalen Gesundheit und Parodontitis unter Verwendung eines Microarrays zur Identifizierung menschlicher oraler Mikroben
• Die „Buchstabensuppe“ der Magnetresonanztomographie des Gehirns bei Progerie
• Endothel-Phänotyp beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Störungen der Zentrosomenorientierung und der Kernbewegung in wandernden Fibroblasten sind charakteristisch für vorzeitiges und normales Altern
• Progerin und Lamin-A sind in aus iPSC gewonnenen mesenchymalen Stammzellen gleichermaßen phosphoryliert: Quantifizierung durch Feinexzisions- und Ausrichtungs-Massenspektrometrie (FEA-MS)
• Untersuchung der Rolle des kanonischen Wnt-β-Catenin-Signalwegs während der osteogenen Differenzierung und Knochenqualität beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Eine neuartige Form der Lamin-Klimaanlage
• Everolimus verbessert den Phänotyp von Laminopathiezellen
• Schema und Übersicht klinischer Studien zu Progerie
• Die Δ35- und Δ50-Deletionen stören O-GlcNAc-modifizierte „Sweet Spots“, die nur im Lamin-A-Schwanz vorkommen: Auswirkungen auf die metabolische (Des-)Regulierung von Lamin A
• Identifizierung ursächlicher Mutationen bei atypischer Progerie durch Exomsequenzierung
• Entwicklung eines ultrasensitiven Immunassays zur Quantifizierung von Progerin in Matrix
• Atherosklerose bei Progerie: Erkenntnisse aus neuen Mausmodellen mit ubiquitärer und VSMC-spezifischer Progerinexpression
• Aufklärung der proteolytischen Aktivität von menschlichem ZMPSTE24 und Krankheitsmutationen
• Präklinische Analyse von JH4-abgeleiteten Chemikalien zur Behandlung des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms
• Vitamin D reduziert die Progerin-Expression und verbessert zelluläre Defekte des HGPS
• Unterdrückung des antioxidativen NRF2-Signalwegs bei vorzeitiger Alterung
• Sphingolipid-Metaboliten und der HGPS-Phänotyp
• Therapeutische Effekte menschlicher Telomerase-mRNA auf Fibroblasten von Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Atypisches Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Ophthalmische Manifestationen von Progerie
• Menarche bei Progerie
• Vorzeitige Seneszenz in Zellen mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom ist das Ergebnis einer Aktivierung von p53 als Reaktion auf Replikationsstress
• Induktion von microRNA-29 führt zu einem progeroiden Phänotyp bei Mäusen
• Grob- und Feinmotorik-Befunde in einer kleinen Kohorte von Kindern mit klassischem Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Mikrostrukturierte Substrate beschleunigen die Alterung pathologischer glatter Muskelzellen
• Niedrige Progerinwerte führen mit der Zeit zum Abbau des Fettgewebes
• Atypisches Progeroid-Syndrom aufgrund einer Mutation in der Coiled-Coil-Domäne von Lamin A
• Zusammenhang zwischen ausgewählten Beeinträchtigungen des Bewegungsumfangs (ROM) der unteren Extremitäten (LE) und körperlicher Leistungsfähigkeit sowie Alter beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Funktionelles und topologisches Zusammenspiel des Telomerproteins AKTIP mit Laminen
• Update zum Einfluss von Farnesylierungsinhibitoren auf das Überleben beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Das Kernhüllprotein Luma ist für eine normale Herzfunktion entbehrlich
• Δ133p53-Isoform als neues therapeutisches Ziel für das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Mutation, die die ZMPSTE24-Spaltstelle in Prelamin A aufhebt, verursacht eine progeroide Störung
• Niedriger NO-Gehalt: Gemeinsamer Weg bei normaler Alterung und Progerie? Ammoniakoxidierende Bakterien im Mikrobiom der menschlichen Haut als entzündungshemmendes Mittel
• Progerie und Dermatologie: Eine vergessene Geschichte?
• Transkriptanalyse von frühen postnatalen Keratinozyten, Osteoblasten und Osteozyten von transgenen Mäusen mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom
• Vergleich der skelettalen Wirksamkeit der Behandlung an einem G608G-Progerie-Mausmodell
• Dentale und kraniofaziale Manifestationen des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms: Eine Längsschnittstudie
• Kontrastverstärkte Mikro-CT (CEuCT) zur Überwachung der strukturellen Eigenschaften und der biochemischen Zusammensetzung des Knorpels in einem G608G-Progerie-Mausmodell
• Arzneimittelscreening zum Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom unter Verwendung induzierter pluripotenter Stammzellen

Am dritten Tag ging es tiefer in die Zellbiologie und -physiologie. Die Morgensitzung mit dem Titel „Molekulare und zelluläre Mechanismen bei HGPS und Alterung“ wurde von Dr. Maria Eriksson (Karolinska Institutet, Schweden) moderiert. Dr. Robert Goldman (Northwestern University, USA) begann den Tag mit der Untersuchung der Kernlamina-Isoformen in der Kernlamina und der Entwicklung einer 3D-Mikroskopietechnik mit Superauflösung.

Katherine Wilson, PhD (Johns Hopkins School of Medicine, USA) präsentierte ihre Arbeit über das Enzym OGT, das Zielproteinen ein Zuckermolekül hinzufügt und für alle Zellen essentiell ist. Giovanna Lattanzi, PhD (CNR Institute for Molecular Genetics, Italien) präsentierte ihre Erkenntnisse, dass Retinsäure und Rapamycin das Verhältnis von Lamin A zu Prelamin A erhöhen und so den DNA-Reparaturapparat in der Zelle retten. Gerardo Ferbeyre, MD, PhD (Université de Montréal, Kanada) untersuchte die Interphase-Serin-22-Phosphorylierung von endogenem mutiertem Lamin A in HGPS-Zellen, während Colin Stewart, D Phil (Institute of Medical Biology, Singapur) sich auf SUN1 konzentrierte, ein Protein, das HGPS-Zellen beeinflusst. Maria Eriksson, PhD, schloss die Sitzung mit ihrer Arbeit über die möglichen positiven Auswirkungen von Resveratrol auf den Knochenumbau bei HGPS-Mäusen ab. Die Nachmittagssitzung des dritten Tages mit dem Titel „Neue Therapeutika“ begann mit Tom Misteli, PhD (NIH/National Cancer Institute, USA), der einen Überblick über die Suche nach potenziellen Medikamenten für eine mögliche Behandlung gab. Francis Collins, MD, PhD, berichtete über vielversprechende Ergebnisse aus Mausstudien mit dem Medikament Everolimus. Joseph Rabinowitz, PhD (Temple University, USA), präsentierte die ersten Schritte in der Forschung zur Gentherapie. John Cooke, MD, PhD (Houston Methodist Research Institute, USA) beendete die Sitzung mit einer dynamischen Präsentation der Telomerase-RNA-Therapie als neuartige potenzielle Therapie.

Judy Campisi, PhD (Buck Institute, USA), Mark Kieran, MD, PhD (Dana Farber Cancer Institute, USA) und Francis Collins, MD, PhD moderierten die Zusammenfassung der Tagung und der wichtigsten Ergebnisse und leiteten eine lebhafte Diskussion über die Zukunft der Progerieforschung. Als würdigen Abschluss der Konferenz trug Francis Collins, MD, PhD das von ihm geschriebene Lied vor: Traue dich zu träumen, inspired by a conversation he had with Sam Berns at TEDMED 2012.[vc_column width=”1/6″][vc_custom_heading text=”Attendees” font_container=”tag:h1|text_align:right” use_theme_fonts=”yes”]