Ensayos clínicos de fármacos contra la progeria: antecedentes

Los ensayos clínicos con medicamentos para la progeria son la mejor esperanza para los niños que padecen esta enfermedad, ya que prueban posibles tratamientos que les permitan vivir más tiempo y de forma más saludable. Estos ensayos son la culminación de años de investigación centrados en qué medicamento o combinación de medicamentos tratará y curará a los niños.

Desde 1999, cuando fundamos PRF y no había recursos para estos niños, hemos pasado de la oscuridad total al descubrimiento de genes, a los primeros ensayos clínicos sobre progeria y al primer tratamiento aprobado por la FDA, llamado lonafarnib, todo a un ritmo prácticamente inaudito en la comunidad científica. Y, aunque ayudamos a este puñado de niños, la conexión de la progeria con las enfermedades cardíacas comunes y el envejecimiento tiene enormes implicaciones para todos nosotros.

Poniendo en marcha un nuevo ensayo clínico con un fármaco: ¡ha comenzado la inscripción para el ensayo con progerinina!

PRF, en colaboración con el patrocinador del estudio con sede en Corea PRG Science & Technology (PRG S&T), ha comenzado la inscripción para un nuevo ensayo clínico con un fármaco llamado progerinina. La evidencia de laboratorio muestra que este fármaco, cuando se toma en combinación con lonafarnib, puede ser más eficaz que el lonafarnib solo. PRF financió el trabajo de laboratorio que condujo a la formación de PRG S&T y su desarrollo de progerinina. El trabajo previo al ensayo ha comenzado en el Boston Children's Hospital, con la expectativa de traer a niños de todo el mundo para inscribirse en este ensayo en los próximos meses. Estamos muy emocionados por comenzar un nuevo ensayo con un fármaco tan prometedor y esperamos compartir más detalles con usted a medida que estén disponibles.

Comuníquese con Shelby Phillips para obtener más información sobre el ensayo.
Correo electrónico: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
Teléfono de la oficina: 978-548-5308

En junio, Audrey Gordon, cofundadora y directora ejecutiva de PRF, firma un acuerdo con el Dr. Bum-Joon Park de PRG S&T para avanzar con el trabajo previo al juicio.

Terapia con ARN: administración de fármacos ¡El estudio de viabilidad está completo!

PRF ha dado los primeros pasos con participación de pacientes hacia un ensayo clínico en terapia de ARN: ¡es muy emocionante!

Antecedentes: En enero de 2021, informamos Hallazgos innovadores en terapias con ARN, en donde esta terapia producción inhibida de ARN que codifica la proteína causante de la enfermedad de progeria, la progerinaEl estudio*, dirigido por el Dr. Francis Collins, asesor científico de la Casa Blanca y ex director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), reveló que los ratones con progeria tratados con un fármaco llamado SRP-2001 redujo la expresión dañina del ARNm y de la proteína progerina en los vasos sanguíneos, así como en otros tejidos. Los vasos sanguíneos eran más fuertes y los ratones mostraron una aumento de supervivencia de más de 60% en comparación con los ratones no tratados. Así, el trabajo con esta prometedora terapia continuó y hemos tomado la Próximo paso con un Estudio de factibilidad como sigue:

Por lo general, los tratamientos con ARN son líquidos que se inyectan por vía intravenosa (directamente en la vena). Sin embargo, las personas con progeria no podrían tolerar la administración intravenosa de la dosis diaria requerida. Por lo tanto, PRF desarrolló un sistema de administración subcutánea mediante el cual el líquido se puede inyectar con una pequeña aguja debajo de la piel. Se completó un estudio de 6 meses en BCH para determinar la viabilidad de este enfoque de administración para personas con progeria.El equipo probó si la administración de una solución salina se puede inyectar cómodamente por vía subcutánea y qué sistema y lugar de inyección serían más cómodos. Una vez que se analicen los datos de este estudio, estaremos Un paso más cerca de un ensayo clínico en terapia genética!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Un enfoque terapéutico antisentido dirigido para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Medicina natural (2021).

El ensayo más reciente involucró dos medicamentos: lonafarnib y una nueva droga, everolimusLa fase 1, para determinar la dosis segura y adecuada de everolimus, comenzó en abril de 2016 y se completó con éxito en junio de 2017. La fase 2, que probó la eficacia de la combinación de 2 fármacos, comenzó en julio de 2017 y se completó en abril de 2022. ¡Sesenta niños de 27 países se inscribieron en esta fase de dos fármacos!

Everolimus es una forma del fármaco rapamicina; everolimus podría administrarse más fácilmente a niños con progeria porque requiere menos extracciones de sangre para medir los niveles del fármaco. Si bien el lonafarnib puede bloquear el desarrollo de la progerina tóxica, la rapamicina parece permitir que las células eliminen la progerina más rápidamente. Por lo tanto, como la rapamicina actúa sobre una vía diferente a la del lonafarnib, la combinación puede resultar un “doble golpe” para la progeria; esperemos que sea un mejor tratamiento que el lonafarnib por sí solo.

Hemos entrado en un período de análisis de datos y esperamos publicar los resultados en una revista científica revisada por pares. Mientras tanto, los participantes del ensayo han pasado a la extensión de monoterapia del ensayo o a otro programa de acceso. A través de cualquiera de las dos vías, los participantes siguen recibiendo lonafarnib, el tratamiento estándar actual.

Hasta la fecha, PRF ha financiado y coordinado cuatro ensayos clínicosLa PRF es y siempre ha sido responsable de todos los gastos del ensayo, incluidos los análisis, los viajes, la comida, el alojamiento, los traductores y el personal. Cada nuevo ensayo es más caro que el anterior, ya que más niños se inscriben para tener la oportunidad de vivir más tiempo y de manera más saludable.

7 de mayo de 2007: ¡El inicio del primer ensayo clínico con un fármaco contra la progeria marca un momento histórico en la historia de la investigación sobre esta enfermedad!

En 2006, los investigadores identificaron un posible tratamiento farmacológico para niños con progeria, llamadas FTI. Por primera vez teníamos ante nosotros un posible tratamiento para niños con progeria. ¡Tiempos emocionantes! El ensayo clínico del fármaco contra la progeria comenzó el 7 de mayo de 2007 con dos niñas, Meghan y Megan, que llegaron al Boston Children's Hospital en Boston, Massachusetts, para su primera de siete visitas a lo largo de un período de 2 años. En esta primera visita, se les realizaron pruebas exhaustivas y se les administraron las primeras dosis del fármaco. A partir de entonces, un promedio de dos familias viajaron a Boston cada semana hasta diciembre de 2009, seguido de un período en el que el equipo del ensayo analizó los miles de elementos de datos (¡cada niño se sometió a más de 100 pruebas por visita!) y solicitó la publicación de los resultados.

Los primeros tres ensayos clínicos fueron dirigidos por el Dr. Mark Kieran, PhD., Director de Neurooncología Médica Pediátrica del Instituto de Cáncer Dana-Farber y del Hospital Infantil de Boston; Profesor Adjunto de los Departamentos de Pediatría y Hematología/Oncología de la Facultad de Medicina de Harvard. El Dr. Kieran es un oncólogo pediátrico con amplia experiencia con el fármaco en estudio (farnesiltransferasa o FTI) en niños. En 2017, dejó su puesto en Dana Farber para trabajar en el sector privado. Los copresidentes fueron la Dra. Monica Kleinman, directora de la Unidad de Cuidados Intensivos Médicos y Quirúrgicos, asociada sénior en Medicina de Cuidados Críticos en el BCH, profesora adjunta en la Facultad de Medicina de Harvard; y la Dra. Leslie Gordon, PhD, directora médica de PRF, profesora en el BCH y la Facultad de Medicina de Harvard, profesora de Pediatría en el Hospital Infantil Hasbro y la Universidad Brown en Providence, RI. El Dr. Kleinman ha asumido el papel principal de investigador principal.

Los ensayos clínicos son un esfuerzo colaborativo en el que participan médicos del Boston Children's Hospital, el Dana-Farber Cancer Institute y el Brigham and Women's Hospital., Todas las instituciones de la Universidad de Harvard. Además, médicos y científicos de la Escuela de Medicina Warren Alpert de la Universidad de Brown y del NIH contribuyeron a que este primer ensayo y los demás fueran un éxito.

¿Cómo llegamos a este punto?

En 2003, el equipo de investigación colaborativa de la Fundación para la Investigación de la Progeria  descubrió el gen de la progeria. Este descubrimiento no solo condujo a una mayor comprensión de la progeria, sino que los científicos ahora saben que estudiar la progeria puede ayudarnos a aprender más sobre las enfermedades cardíacas y el proceso normal de envejecimiento que nos afecta a todos. Desde el descubrimiento del gen, el apoyo de investigadores, médicos, familias de niños con progeria y personas como USTED nos llevó a otra encrucijada en la búsqueda de un tratamiento. Los investigadores comenzaron un estudio intenso de esta proteína enemiga llamada progerinaEn 2006, identificaron un posible tratamiento farmacológico para niños con progeria, llamado inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), y realizaron estudios en el laboratorio que respaldaron un ensayo en humanos con el fármaco. El FTI elegido fue suministrado inicialmente por Merck y se denominó lonafarnib. haga clic aquí para más detalles sobre la investigación.

¿Por qué los investigadores pensaron que este medicamento funcionaría en la progeria?

Célula normal, célula de progeria, célula de progeria después de ser tratada con FTI.

La proteína que creemos que es responsable de la progeria se llama progerina. Para bloquear la función celular normal y causar progeria, una molécula llamada “grupo farnesilo” debe unirse a la proteína progerina. Los FTI actúan bloqueando (inhibiendo) la unión del grupo farnesilo a la progerina. Por lo tanto, si el medicamento FTI puede bloquear esta unión del grupo farnesilo en niños con progeria, entonces la progerina puede quedar “paralizada” y la progeria puede mejorar.  haga clic aquí para obtener más información sobre las FTI.

¿Cómo financió PRF el ensayo?

Gracias al apoyo de miles de personas, pudimos recaudar todos los fondos necesarios para cubrir los costos del ensayo. Nuestro más sincero agradecimiento a todos los que contribuyeron con su “tiempo, talento y dinero” para hacer posible este increíble logro y, por supuesto, a todas las valientes familias que participaron.

En 2012, se publicaron los resultados del estudio, que demostraban que todos los niños experimentaron una mejora en una o más áreas, incluido el sistema cardiovascular vital. En mayo de 2014, un estudio mostró que uno o más de tres medicamentos (incluido el lonafarnib) que se estaban probando en ensayos clínicos financiados por la PRF prolongaban la esperanza de vida; no estaba claro qué medicamento tenía este efecto positivo que cambia la vida. Sin embargo, en abril de 2018, un estudio publicado en Revista de la Asociación Médica Estadounidense (JAMA) se informó que el lonafarnib solo prolongó la supervivencia en niños con progeria por al menos 1,6 años. haga clic aquí Para obtener más detalles sobre el estudio de descubrimiento de tratamiento histórico de 2012, aquí para obtener detalles sobre los hallazgos de 2014, y aquí para obtener más detalles sobre el estudio de 2018.

Resumen:

Los investigadores identificaron dos fármacos adicionales que, cuando se utilizan en combinación con el fármaco FTI que se está probando actualmente (lonafarnib), pueden proporcionar un tratamiento aún más eficaz para los niños con progeria que el tratamiento FTI solo. Pravastatina y zoledronato se agregaron al tratamiento actual lonafarnib. ¡Este ensayo mucho más amplio incluyó a 45 niños de 24 países diferentes!

Estrategia:

Los tres fármacos actúan sobre diferentes puntos de la vía que conduce a la producción de la progerina, la causante de la enfermedad. En estudios de laboratorio muy interesantes presentados por el Dr. Carlos López-Otín de España en el Taller Científico de la Fundación para la Investigación de la Progeria de 2007, los dos nuevos fármacos mejoraron la enfermedad en las células de progeria y prolongaron la esperanza de vida en modelos de ratón con progeria.

Meta:

Si los tres fármacos administrados en este ensayo pueden bloquear eficazmente la unión del grupo farnesilo, la progerina puede quedar “paralizada” y la progeria puede mejorar incluso más que con el lonafarnib solo. La esperanza es que los fármacos funcionen como socios, para complementarse entre sí, de modo que la proteína progerina se vea más afectada al combinar los tres fármacos.

El ensayo de viabilidad:

El equipo llevó a cabo un miniensayo con cinco niños con progeria. El breve ensayo de “factibilidad” de un mes de duración se centró en determinar si la combinación de tres fármacos sería bien tolerada, antes de embarcarse en un ensayo internacional más amplio. Los efectos secundarios fueron aceptables y el equipo pasó a realizar un ensayo de eficacia más amplio.  

El ensayo de eficacia:

En este ensayo participaron 45 niños de 24 países que hablaban 17 idiomas. Esto incluye a los niños que participaron en el ensayo de solo FTI, los participantes en el ensayo de viabilidad y otros niños que eran demasiado pequeños para participar en el primer ensayo o que descubrimos durante el primer ensayo clínico (después de que finalizó la inscripción). Los niños inscritos en el ensayo de solo FTI tuvieron la oportunidad de inscribirse en el ensayo triple cuando participaron en su última visita para el ensayo actual. Esto permitió que esos niños continuaran tomando FTI sin omitir ninguna dosis.

Un vistazo a los medicamentos en fase de prueba

Pravastatina (comercializado como Pravachol o Selektine) es un medicamento perteneciente a la clase de las estatinas. Generalmente se utiliza para reducir el colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares.

Ácido zoledrónico es un bisfosfonato, generalmente utilizado como medicamento para los huesos para mejorar la osteoporosis y prevenir fracturas esqueléticas en personas que padecen algunas formas de cáncer.

Lonafarnib es un Inversión extranjera directa (Inhibidor de la farnesiltransferasa), un fármaco que puede revertir una anomalía en las células de progeria en el laboratorio y ha mejorado la enfermedad en ratones con progeria.
Los tres medicamentos bloquean la producción de la molécula de farnesilo que la progerina necesita para crear la enfermedad de progeria.

* "El tratamiento combinado con estatinas y aminobisfosfonatos prolonga la longevidad en un modelo de ratón de envejecimiento prematuro humano", por Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, María F. Suárez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolás Foray, Juan Cobo, Félix de Carlos, Nicolás Levy, José MP Freije y Carlos López-Otın. Medicina de la naturaleza, 2008. 14(7): pág. 767-72.

En julio un estudiar ** Se publicó que no se encontraron mejoras significativas con respecto a la terapia única con lonafarnib. **Gordon, et. al., Ensayo clínico de inhibidores de la farnesilación de proteínas lonafarnib, pravastatina y ácido zoledrónico en niños con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Circulación, 10.1161/CIRCULACIÓNAHA.116.022188

Sin embargo, el “ensayo triple” se extendió más allá de su marco temporal original de 2 a 3 años y se amplió para incluir hasta 80 niños, de modo que cada niño pudiera tener acceso solo al lonafarnib porque sabemos que está ayudando a los niños. Por lo general, los ensayos clínicos siguen su curso y los pacientes dejan de tomar todos los medicamentos hasta que la FDA los apruebe; esto podría llevar años. PRF se ha asegurado de que los niños sigan tomando el único tratamiento conocido, mientras ellos y sus socios de investigación continúan explorando opciones de tratamiento adicionales (como el everolimus, que actualmente se está probando).

La adición de un nuevo Medicamento: Everolimus

Everolimus es una forma del fármaco rapamicina; everolimus podría administrarse más fácilmente a niños con progeria porque requiere menos extracciones de sangre para medir los niveles del fármaco. Si bien el lonafarnib puede bloquear el desarrollo de la progerina tóxica, la rapamicina parece permitir que las células eliminen la progerina más rápidamente. Por lo tanto, como la rapamicina actúa sobre una vía diferente a la del lonafarnib, la combinación puede resultar un “doble golpe” para la progeria; esperemos que sea un mejor tratamiento que el lonafarnib por sí solo.

La ciencia detrás de la adición de este segundo fármaco

Rapamicina es un fármaco aprobado por la FDA que ya ha demostrado que prolonga la vida de modelos de ratones sin progeria. Un estudio* realizado por investigadores del NIH en Bethesda, Maryland y el Hospital General de Massachusetts en Boston demuestra que la rapamicina reduce la cantidad de la proteína causante de la enfermedad progerina en 50%, mejora la forma anormal del núcleo y prolonga la vida de las células de progeria en el laboratorio.

La rapamicina es conocida por sus propiedades antienvejecimiento en ratones. Estos hallazgos forman parte de una lista cada vez mayor de estudios que ayudan a validar la teoría de que encontrar la cura para la progeria también puede beneficiar a toda la población envejeciente.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, “La rapamicina revierte los fenotipos celulares y mejora la eliminación de proteínas mutantes en células con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford”. Sci. Transl. Med. 3, 89ra58 (2011).

La Fundación para la Investigación de la Progeria proporcionó células para este proyecto de la Banco de células y tejidos PRF y ayudó a financiar la investigación a través de nuestro programa de subvenciones – más pruebas de que los programas de investigación de PRF son esenciales para los avances hacia la cura.

Este ensayo con dos fármacos ha sido un esfuerzo colaborativo que se basó en el conocimiento adquirido en ensayos clínicos anteriores de PRF. Los niños fueron examinados por prácticamente el mismo equipo de médicos del Boston Children's Hospital y del Brigham and Women's Hospital, todos ellos con una experiencia reconocida mundialmente en progeria y en los fármacos utilizados.

Sesenta niños de 27 países participaron en esta fase de dos fármacos. Se están analizando los datos de la parte del ensayo con dos fármacos y se están formulando y redactando los resultados para su publicación en una revista científica revisada por pares.