Progéria 101 / FAQ

Grâce à la découverte historique du gène de la Progeria, nous avons une méthode définitive et scientifique pour diagnostiquer les enfants. Cela permet d'établir des diagnostics plus précis et plus précoces afin que les personnes atteintes puissent recevoir des soins appropriés. La Fondation de recherche sur la progéria a un Programme de tests diagnostiques Il s'agit d'un test qui examine le changement génétique spécifique, ou mutation, du gène de la progéria qui conduit au syndrome de Guillain-Barré. Après une évaluation clinique initiale (examen de l'apparence de l'enfant et de son dossier médical), un échantillon de sang de l'enfant est testé pour la progéria. Des tests génétiques sont également disponibles dans certains centres de diagnostic génétique. Un conseil génétique d'accompagnement est toujours conseillé.

Oui! L'histoire a été écrite en Septembre 2012, lorsque les résultats du tout premier essai clinique sur le médicament Progeria ont démontré que le lonafarnib, un inhibiteur de la farnésyltransférase (ou FTI), était un traitement efficace contre la Progeria[5]Tous les participants à l’essai ont connu des améliorations significatives de la prise de poids, de la structure osseuse et, surtout, du système cardiovasculaire.

Deux études ultérieures, l'une de 2018 publié dans le Journal de l'Association médicale américaine (JAMA)[6], et un de 2023 publié dans Circulation[7], ont démontré que le lonafarnib contribuait à prolonger la survie des enfants atteints de progéria.

Le 2012 et 2018 études ont conduit à l'extraordinaire 2020 L'approbation par la Food & Drug Administration (FDA) américaine du lonafarnib, désormais commercialisé sous le nom de « Zokinvy », comme premier traitement contre la progéria. Étape cruciale dans la mission de PRF, cette approbation est l'aboutissement de 13 années de recherche clinique impliquant quatre essais cliniques, réunissant 96 enfants de 37 pays à Boston pour y être traités.

Avec cette étape importante, la progéria rejoint les rangs de moins de 51 maladies rares bénéficiant d’un traitement approuvé par la FDA.

Peu de temps après l'approbation du lonafarnib par la FDA, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a approuvé l'utilisation du lonafarnib en Europe en juillet 2022, suivie par le ministère japonais de la Santé, du Travail et des Affaires sociales (MHLW) en janvier 2024.

Sans lonafarnib, les enfants meurent d'athérosclérose (insuffisance cardiaque ou accident vasculaire cérébral) à un âge moyen de 14,5 ans [6] Avec un traitement à long terme au lonafarnib, la santé cardiovasculaire est considérablement améliorée et Il a été démontré que l'espérance de vie augmente en moyenne de 4,5 ans7.  Cela représente une augmentation de plus de 30% de la durée de vie moyenne, de 14,5 ans à près de 20 ans !

Les enfants vivant plus longtemps grâce au traitement au lonafarnib, les médecins considèrent la sténose aortique (rétrécissement d'une valve cardiaque critique) comme un problème chez les enfants plus âgés et les jeunes adultes atteints de progéria qui peut être traité par une intervention chirurgicale salvatrice. Dans certains cas, la chirurgie visant à insérer de nouvelles valves cardiaques ou à ouvrir les vaisseaux sanguins alimentant le cœur (stents) a contribué à améliorer la santé des patients à des stades avancés de la maladie[8].

PRF est fortement impliqué dans le développement de trois autres voies thérapeutiques, chacun d'entre eux ayant montré des niveaux variables d'augmentation de la durée de vie lorsqu'ils ont été étudiés dans des modèles de souris atteintes de Progeria - de 50% à un étonnant 140% ! Nos objectifs sont de découvrir de nouveaux traitements qui fonctionneront encore mieux que le lonafarnib seul, et de guérir éventuellement la Progeria en corrigeant la mutation génétique. Nous ciblons la maladie au niveau des protéines, de l’ARN et de l’ADN.

1. Édition de base de l'ADN:Cette voie vise à corriger de manière permanente la mutation du gène Progeria au niveau de l'ADN.
   Dans Janvier 2021, la revue scientifique Nature Des résultats révolutionnaires ont été publiés démontrant que l'édition génétique dans un modèle murin de Progeria corrigeait la mutation de Progeria dans de nombreuses cellules, améliorait plusieurs symptômes clés de la maladie et augmentation de la durée de vie chez les souris par 140%[9]. Des études précliniques supplémentaires sont nécessaires pour étudier ces résultats, qui, nous l’espérons, conduiront un jour à un essai clinique.

« Voir cette réponse spectaculaire dans notre modèle de souris Progeria est l'un des développements thérapeutiques les plus passionnants auxquels j'ai participé en 40 ans en tant que médecin-scientifique », a déclaré Francis Collins, MD, PhD.

2. Thérapeutique à base d'ARN:Cette voie vise à stopper la production de progérine en corrigeant la mutation génétique au niveau de l'ARN.
   Dans Mars 2021, PRF a contribué à deux études révolutionnaires très intéressantes sur l'utilisation de thérapies à base d'ARN, qui tentent toutes deux de bloquer la capacité du corps à produire de la progérine au niveau de l'ARN. Une étude a montré que le traitement de souris atteintes de Progeria avec un médicament appelé SRP2001 réduisait l'expression de l'ARNm et de la protéine de progérine nocive dans l'aorte, l'artère principale du corps, ainsi que dans d'autres tissus. À la fin de l'étude, les souris ont démontré une augmentation de la survie du 62%[10].
   L’autre étude a montré une réduction de 90 à 951 TP3T de l’ARN toxique producteur de progérine dans différents tissus après traitement avec un médicament appelé LB143. La réduction de la protéine progérine était plus efficace dans le foie, avec des améliorations supplémentaires dans le cœur et l’aorte.[11]Cette correction génétique est temporaire, un traitement continu pour maintenir la correction est donc nécessaire.
3. Petite molécule (médicaments):Cette voie vise à réduire le niveau de la protéine progérine toxique qui cause la progéria.
   Un médicament appelé progérinine s'est révélé très prometteur. Dans un modèle murin de progéria, la progérinine a augmenté le poids corporel et prolongé la durée de vie de 10 semaines, une avancée considérable, comparée à l'allongement de la durée de vie de deux semaines chez les souris traitées au lonafarnib.[12]Le domaine de la recherche sur la progéria fait des progrès majeurs, augmentant continuellement sa portée et sa sophistication à mesure que la recherche de traitements efficaces et de remèdes se poursuit. Des chercheurs brillants et passionnés mènent le domaine vers des percées et de nouveaux traitements qui aident les enfants atteints de progéria à vivre plus longtemps et en meilleure santé, tout en favorisant la découverte de maladies cardiaques et du vieillissement. En plus de l'exploration de nouvelles voies vers des traitements et un remède, en mars 2023, PRF a rapporté des résultats sur la découverte de un biomarqueur de la progéria, une nouvelle façon de mesurer la progérine, la protéine toxique responsable de la progéria. Un biomarqueur a la capacité de changer la donne et de révéler la promesse d’essais de médicaments plus intelligents et plus rapides, et de meilleurs traitements. En utilisant le plasma sanguin pour mesurer les niveaux de progérine, les chercheurs peuvent comprendre comment les traitements affectent les participants aux essais cliniques après une période de temps plus courte et à plusieurs moments de chaque essai clinique, au lieu de se fier à des caractéristiques cliniques subjectives. Ce test peut optimiser le processus d’essai clinique en fournissant des informations précoces sur l’efficacité des traitements testés, en guise d’introduction à d’autres tests cliniques tels que la prise de poids, les changements dermatologiques, la contracture et la fonction articulaires, etc., qui nécessitent tous beaucoup plus de temps pour se manifester. Nous pouvons désormais être en mesure de comprendre les avantages du traitement dès quatre mois après le début du traitement, ou d’arrêter un traitement qui pourrait ne pas bénéficier au participant à l’essai, afin d’éviter des effets secondaires inutiles.[13]