Hibah yang Didanai

Maret 2023: ke Ricardo Villa-Bellosta, Santiago de Compostela, Spanyol. “Progeria dan Kalsifikasi Vaskular: Diet dan Perawatan.”

Bidang penelitian utama di lab Dr. Villa-Bellosta adalah kalsifikasi berlebihan pada sistem kardiovaskular, termasuk aorta, arteri koroner, dan katup aorta, yang sebagian besar menentukan mortalitas dini pada anak-anak dengan HGPS. Mekanisme molekuler kalsifikasi vaskular pada HGPS sebelumnya telah dianalisis pada tikus knock-in LmnaG609G/+, yang menunjukkan defisiensi pirofosfat ekstraseluler yang parah, penghambat endogen utama kalsifikasi. Dalam proyek ini, kami bertujuan untuk menentukan mekanisme molekuler yang mendorong atau mengurangi kalsifikasi vaskular dan umur panjang pada HGPS, dengan fokus pada pentingnya nutrisi spesifik yang dikonsumsi setiap hari. Selain itu, kami berencana untuk menganalisis kemanjuran dua pendekatan terapi potensial baru (yang memulihkan homeostasis pirofosfat) yang dapat meningkatkan kualitas hidup dan umur panjang tikus dan anak-anak HGPS. Kami berencana menggunakan tikus knock-in LmnaG609G/+ dan sel otot polos pembuluh darah aorta untuk menganalisis efek nutrisi/perawatan ini terhadap kalsifikasi dan umur pembuluh darah in vivo baik sendiri maupun dikombinasikan dengan FTI-lonafarnib.

November 2022: kepada Silvia Ortega Gutierrez, Complutense University, Madrid Spanyol
“Penurunan Kadar Progerin dengan Molekul Kecil sebagai Pendekatan Baru untuk Mengobati Progeria”

Bukti terkini menunjukkan bahwa satu faktor terpenting dalam hasil fatal sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS atau progeria) adalah akumulasi progerin, bentuk mutasi lamin A yang menyebabkan progeria. Pendekatan genetik yang ditujukan untuk menurunkan kadar progerin baik dengan berinteraksi dengan RNA-nya atau dengan melakukan koreksi gen menghasilkan peningkatan signifikan dalam fenotipe penyakit. Dalam proyek ini, kami akan membahas pengurangan langsung progerin melalui desain dan sintesis molekul kecil yang disebut proteolysis-targeting chimeras (PROTACs). Kelas senyawa ini, yang dikembangkan untuk penyakit lain terutama dalam dekade terakhir, mampu mengikat protein secara spesifik dan menandainya untuk degradasi proteosomal, sehingga mengurangi kadarnya. Dimulai dengan serangan yang sebelumnya diidentifikasi di laboratorium kami, kami akan menjalankan program kimia medis yang ditujukan untuk memperoleh senyawa yang lebih baik dalam hal aktivitas biologis dan parameter farmakokinetik. Senyawa optimal akan dinilai kemanjurannya dalam model progeria in vivo.

Oktober 2022: kepada Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Paris, Prancis
“Mengungkap Penuaan Usus yang Dipercepat dalam Fisiopatologi HGPS: Pendekatan Integratif”

Laboratorium Dr. Arbibe baru-baru ini menunjukkan bahwa peradangan kronis secara luas mengubahpengendalian mutu penyambungan pra-mRNA di usus, salah satu konsekuensinya adalah produksi protein progerin. Dalam proyek ini, ia akan meneliti dampak toksisitas progerin pada epitel usus, pemantauan efek pada pembaruan sel induk dan integritas penghalang mukosa. Dia juga akan bertujuan mengidentifikasi isyarat lingkungan pro-penuaan yang mempengaruhi penyambungan RNA di HGPS dengan menerapkan model tikus reporter yang memungkinkan dalam kehidupan pelacakan peristiwa penyambungan khusus progerin. Secara keseluruhan, proyek ini akan mengatasi konsekuensi penyakit progeria pada integritas usus, sekaligus menyediakan sumber daya baru bagi komunitas ilmiah untuk menyelidiki faktor pemicu percepatan penuaan pada HGPS yang bersifat spesifik jaringan dan sel.

Januari 2022: kepada Dr. Karima Djabali, PhD, Universitas Teknik Munich, Munich, Jerman: “Pengobatan Sindrom Progeria Hutchinson‐Gilford dengan dua obat yang disetujui FDA yang dikombinasikan — Obat Lonafarnib Dan Barisitinib, penghambat spesifik farnesyltransferase dan kinase JAK1/2 masing-masing.”

Proyek Dr Djabali akan menguji pada model tikus HGPS apakah pengobatan dengan kombinasi Obat Lonafarnib Dan Barisitinib, obat antiinflamasi, akan menunda perkembangan patologi HGPS yang umum, yaitu penyakit pembuluh darah, atrofi kulit, alopecia, dan lipodistrofi. Temuan sebelumnya menghubungkan jalur JAK-STAT dengan peradangan dan ciri penyakit seluler HGPS. Paparan seluler HGPS terhadap baricitinib meningkatkan pertumbuhan sel dan fungsi mitokondria, mengurangi faktor proinflamasi, mengurangi kadar progerin, dan meningkatkan adipogenesis. Lebih jauh, pemberian baricitinib dengan lonafarnib meningkatkan beberapa fenotipe seluler di atas dan di atas lonafarnib saja.

Juli 2021: ke Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milano, Italia.
“Pemantauan struktur dan fungsi genom setelah pengobatan farmakologis pada Sindrom Progeria Hutchinson Gilford” 

Dr. Lanzuolo adalah pakar di bidang struktur DNA 3D. Kelompoknya baru-baru ini melaporkan bahwa struktur tiga dimensi spesifik sel dari genom dipertahankan oleh perakitan lamina nuklir yang benar dan cepat hilang dalam patogenesis progeria. Dalam proyek ini, ia akan menggunakan teknologi canggih pada model tikus progeria untuk secara khusus menangani mekanisme molekuler yang terjadi selama fase awal penyakit yang memungkinkan atau mempercepat timbulnya patologi. Lebih jauh, ia akan menganalisis pemulihan genom fungsional setelah perawatan farmakologis.

Juli 2021: kepada Mario Cordero, Institut Penelitian dan Inovasi Biomedis Cadiz (INIBICA), Cadiz, Spanyol.
“Penghambatan inflammasome dan strategi polipil dalam pengobatan HGPS”

Proyek Dr. Cordero akan mengeksplorasi implikasi molekuler dari kompleks NLRP3-inflammasome dalam patofisiologi Progeria dan menyelidiki efek penghambat spesifik NLRP3-inflammasome dengan lonafarnib. Temuan sebelumnya menunjukkan kemungkinan peran NLRP3 dan efek potensial penghambatannya terhadap kelangsungan hidup model tikus Progeria. Sekarang ia akan membandingkan pengobatan obat tunggal lonafarnib dengan penghambat spesifik NLRP3 dan pengobatan kombinasi keduanya untuk menentukan mana yang paling efektif. Hasil proyek ini diharapkan dapat membantu mempercepat uji klinis pada Progeria menggunakan dua senyawa yang diuji dalam uji coba fase 2a pada manusia dengan efek dan tolerabilitas yang baik.

Juli 2020: (tanggal mulai Agustus 2020) kepada Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidi Group, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, “Peningkatan stabilitas kromosom molekul kecil sebagai strategi senoterapi untuk HGPS”

Proyek Dr. Logarinho bertujuan untuk mengeksplorasi efek agonis molekul kecil dari kinesin-13 yang mendepolimerisasi mikrotubulus (MT) Kif2C/MCAK (UMK57), untuk melawan fitur seluler dan fisiologis HGPS. Temuan sebelumnya menilai Kif2C sebagai pemain kunci dalam ketidakstabilan genomik dan kromosom, yang terkait secara kausal, dan juga ditetapkan sebagai penyebab utama sindrom progeroid. Menstabilkan kromosom Progeria pada tingkat seluler bertujuan untuk memperbaiki penyakit di seluruh tubuh.

Januari 2020: Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovaskulares (CNIC), Madrid, Spanyol. “Generasi babi mini Lamin C-Stop (LCS) dan CAG-Cre Yucatan transgenik untuk membiakkan babi mini HGPS Yucatan untuk uji praklinis”

Bidang penelitian utama di laboratorium Dr. Andrés diarahkan pada pembuatan model hewan baru Progeria. Model hewan besar merangkum ciri-ciri utama penyakit manusia jauh lebih baik daripada model tikus, yang memungkinkan kita untuk menyelidiki penyakit kardiovaskular dan menguji terapi. Model Dr. Andrés akan menyempurnakan model babi mini baru Progeria yang sebelumnya didanai oleh PRF. 

Januari 2020: kepada Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR Institute of Molecular Genetics Unit, Bologna, Italia. “Meningkatkan kualitas hidup pada Progeria: Uji coba pertama pada model murine LmnaG609G/G609G”

Dr. Lattanzi akan membahas kualitas hidup penderita Progeria, yang terkait dengan kondisi peradangan kronis. Menormalkan kondisi peradangan dapat membantu pasien menghadapi pengobatan farmakologis; jika kondisi kesehatan mereka membaik, mereka dapat memperoleh kemanjuran yang lebih baik dan memperpanjang umur. Dr. Lattanzi akan menguji strategi untuk mengurangi peradangan kronis pada model tikus Progeria, dengan tujuan untuk mentransfer hasil kepada pasien.

Januari 2020: kepada Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universitas Nasional Pusan, Republik Korea. “Efek progerinin (SLC-D011) dan lonafarnib pada HGPS: Kombinasi in Vitro dan in Vivo”

Dr. Park telah mengembangkan obat yang disebut progerinin yang menghambat progerin dan menghambat penyakit pada sel progeria pada tikus. Dr. Park sekarang akan menyelidiki efek sinergis progerinin dengan lonafarnib. Ia akan membandingkan pengobatan dengan obat tunggal (lonafarnib) dan pengobatan kombinasi (progerinin dan lonafarnib) untuk menentukan mana yang paling efektif. Jika kombinasi obat tersebut memiliki toksisitas rendah, uji klinis gabungan progerinin dan lonafarnib dapat segera dilakukan!

Januari 2020: Kepada David R. Liu, PhD, Profesor Richard Merkin dan Direktur Merkin Institute of Transformative Technologiesin Healthcare, Direktur Program Biologi Kimia dan Ilmu Terapi, Anggota Inti Institut dan Wakil Ketua Fakultas, Broad Institute, Peneliti, Howard Hughes Medical Institute, Profesor Thomas Dudley Cabot Ilmu Pengetahuan Alam, dan Profesor Kimia & Biologi Kimia, Universitas Harvard. “Perawatan pengeditan dasar untuk HGPS”.

Laboratorium Dr. Liu akan melakukan pengujian dan validasi varian editor dasar baru untuk mengoreksi alel G608G patogenik kembali ke LMNA tipe liar, pengembangan dan produksi virus untuk mengirimkan editor ini dan RNA pemandu yang sesuai ke dalam sel yang berasal dari pasien, pengembangan dan produksi virus untuk mengirimkan editor ini dan RNA pemandu yang sesuai secara in vivo, analisis DNA yang tidak sesuai target dan analisis RNA yang tidak sesuai target, analisis RNA dan protein dari sel yang berasal dari pasien yang diobati, dan dukungan untuk eksperimen dan analisis tambahan yang diperlukan.

Oktober 2019: kepada Dr. Stewart, seorang peneliti yang sangat berpengalaman dalam bidang penelitian Progeria. Selama dekade terakhir, penelitiannya berpusat pada laminopati, kumpulan penyakit heterogen yang semuanya timbul dari mutasi pada gen LaminA yang memengaruhi penuaan, fungsi kardiovaskular, dan distrofi otot. Ia dan rekan-rekannya telah menunjukkan bahwa penghapusan protein yang disebut SUN1 membalikkan penurunan berat badan dan meningkatkan kelangsungan hidup pada tikus yang mirip progeria. Ia sekarang akan melakukan pemeriksaan obat berdasarkan temuan ini, memeriksa ribuan bahan kimia untuk mengetahui bahan apa pun yang dapat mengganggu SUN1 dan berpotensi berfungsi sebagai obat baru untuk mengobati anak-anak dengan Progeria.  

Dr. Finkel mencoba memahami mengapa HGPS merupakan progeria segmental, yaitu mengapa penyakit ini tampaknya memengaruhi jaringan tertentu lebih banyak daripada jaringan lain. Ia khususnya tertarik pada mengapa timbul masalah pada pembuluh darah. Dipercaya bahwa sifat segmental penyakit ini mungkin terjadi karena sel yang membantu membentuk pembuluh darah, sel otot polos vaskular, mungkin merespons ekspresi progerin sedikit berbeda daripada jenis sel lainnya. Perbedaan ini berkaitan dengan protein lain yang disebut p62, yang terlibat dalam proses seluler autofagi. Ia percaya bahwa p62 berperilaku berbeda pada sel otot polos dibandingkan dengan sel lain (pada sel otot polos, tampaknya terlokalisasi di inti sel) dan bahwa perbedaan ini mungkin menjelaskan mengapa pembuluh darah memiliki begitu banyak masalah pada HGPS. Ia juga percaya bahwa obat dapat dikembangkan yang memengaruhi p62 dan bahwa obat-obatan ini mungkin berguna untuk mengobati pasien HGPS.

Toren Finkel adalah Direktur Aging Institute di University of Pittsburgh/UPMC dan G. Nicholas Beckwith III dan Dorothy B. Beckwith Chair dalam Translational Medicine di University of Pittsburgh Department of Medicine. Ia menerima gelar sarjana dalam bidang Fisika dan gelar MD dan PhD dari Harvard Medical School pada tahun 1986. Setelah menjalani residensi dalam bidang Penyakit Dalam di Massachusetts General Hospital, ia menyelesaikan fellowship dalam bidang Kardiologi di Johns Hopkins Medical School. Pada tahun 1992, ia datang ke NIH sebagai Peneliti dalam Program Penelitian Intramural di National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Selama masa tugasnya di NIH, ia memegang berbagai posisi termasuk Kepala Cabang Kardiologi dan Kepala Pusat Kedokteran Molekuler di NHLBI. Ia adalah anggota American Society for Clinical Research (ASCR), Association of American Physicians (AAP) dan Fellow dari American Association for the Advancement of Science (AAAS). Ia bertugas di berbagai dewan redaksi termasuk saat ini bertugas di Dewan Peninjau Editor untuk SainsMeskipun Dana Intramural NIH terutama mendukung karyanya, laboratoriumnya telah menerima dukungan sebagai Peneliti Senior dari Ellison Medical Foundation dan oleh Leducq Foundation, tempat ia saat ini menjabat sebagai koordinator AS untuk Jaringan Transatlantik yang mempelajari regenerasi jantung. Minat penelitiannya saat ini meliputi peran autofagi, spesies oksigen reaktif, dan fungsi mitokondria dalam penuaan dan penyakit terkait usia.

Perubahan kardiovaskular merupakan penyebab utama kematian di antara pasien Progeria. Laboratorium Dr. Izpisua Belmonte telah menunjukkan bahwa pemrograman ulang sel dapat meremajakan sel-sel dari Progeria. Laboratoriumnya kini menggunakan pemrograman ulang sel untuk memperbaiki fenotipe penuaan pada model tikus Progeria dengan fokus khusus pada sistem kardiovaskular. Penemuan ini dapat mengarah pada pengembangan perawatan baru untuk pasien Progeria.

Bidang penelitian Dr. Izpisua Belmonte difokuskan pada pemahaman biologi sel punca, perkembangan dan regenerasi organ dan jaringan. Ia telah menerbitkan lebih dari 350 artikel dalam jurnal dan bab buku yang terkenal, diakui secara internasional, dan telah melalui peninjauan sejawat. Ia telah menerima beberapa penghargaan dan penghormatan penting, termasuk Penghargaan Presiden William Clinton, Penghargaan Cendekiawan Pew, Penghargaan Kreativitas Yayasan Sains Nasional, Penghargaan Peneliti Tetap Asosiasi Jantung Amerika, dan Kursi Nobel Roger Guillemin atas usahanya di bidang ini. Selama bertahun-tahun, karyanya telah berkontribusi dalam mengungkap peran beberapa gen homeobox selama pola dan spesifikasi organ dan jaringan, serta identifikasi mekanisme molekuler yang menentukan bagaimana berbagai jenis sel prekursor organ internal diatur secara spasial di sepanjang sumbu kiri kanan embrio. Karyanya berkontribusi untuk memberi kita pandangan sekilas tentang dasar molekuler yang terlibat selama regenerasi organ pada vertebrata tingkat tinggi, diferensiasi sel punca manusia menjadi berbagai jaringan serta penuaan dan penyakit terkait penuaan. Tujuan akhir penelitiannya adalah pengembangan molekul baru dan pengobatan berbasis gen dan sel spesifik untuk menyembuhkan penyakit yang menyerang umat manusia.

Desember 2016 (tanggal mulai 1 Februari 2017): Kepada Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Ketua Tim, Institut Penelitian Kesehatan Rumah Sakit Universitas Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Spanyol). “Strategi terapi untuk memulihkan homeostasis pirofosfat normal pada HGPS.”

Seperti pasien HGPS, Lmna^G609G/+ tikus menunjukkan kalsifikasi vaskular yang berlebihan akibat gangguan kapasitas tubuh untuk mensintesis pirofosfat ekstraseluler (PPi). Karena ketidakseimbangan antara degradasi dan sintesis PPi ekstraseluler juga dapat menyebabkan kalsifikasi patologis tulang rawan artikular dan jaringan lunak lainnya, penurunan sistemik dalam PPi yang bersirkulasi yang terkait dengan ekspresi progerin dapat menjelaskan beberapa manifestasi klinis HGPS, termasuk kalsifikasi vaskular, kelainan tulang dan sendi. Pengobatan dengan PPi eksogen mengurangi kalsifikasi vaskular tetapi tidak meningkatkan masa hidup Lmna^G609G/G609G tikus. Hal ini disebabkan oleh hidrolisis cepat PPi eksogen ke tingkat serum basal, yang mengurangi waktu kerja PPi untuk mencegah kalsifikasi ektopik pada jaringan lunak lain seperti sendi. Mengembalikan homeostasis PPi yang benar pada Lmna^G609G/+tikus yang menggunakan penghambat farmakologis dari enzim yang terlibat dalam metabolisme pirofosfat ekstraseluler, dapat meningkatkan kualitas hidup dan harapan hidup.

Ricardo Villa-Bellosta memperoleh gelar doktornya pada tahun 2010 dari Universitas Zaragoza (Spanyol). Karya doktoralnya difokuskan pada peran transporter fosfat dalam kalsifikasi vaskular, fisiologi ginjal, dan toksikokinetik arsenik. Atas karyanya, ia telah menerima beberapa penghargaan termasuk Penghargaan Doktor Luar Biasa, Penghargaan Akademi Dokter Kerajaan Spanyol, dan Penghargaan Riset Enrique Coris. Ia menjadi peneliti tamu di Fakultas Kedokteran Universitas Emory di Atlanta (AS), tempat ia mempelajari metabolisme pirofosfat ekstraseluler (ePPi) di dinding aorta. Pada tahun 2012, ia bergabung dengan Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Spanyol) sebagai peneliti pascadoktoral Juan de la Cierva yang memfokuskan karyanya pada metabolisme ePPi baik dalam kalsifikasi plak ateroma maupun kalsifikasi vaskular pada tikus HGPS. Pada tahun 2015, ia pindah ke Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanyol) untuk mempelajari homeostasis fosfat/pirofosfat pada pasien hemodialisis sebagai peneliti pascadoktoral Sara Borrell. Pada bulan September 2015, ia diberikan beasiswa “I+D+I Young Researchers” sebagai Ketua Tim di FIIS-FJD untuk mempelajari peran metabolisme ePPi pada kalsifikasi vaskular pada penyakit ginjal kronis dan diabetes.

Mutasi penyebab HGPS mempengaruhi lamin A. AKTIP, protein yang baru-baru ini kami karakterisasi, adalah faktor interaksi lamin yang penting untuk kelangsungan hidup sel, terlibat dalam metabolisme telomer dan DNA. Empat pengamatan utama menghubungkan protein baru ini dengan HGPS: i) gangguan AKTIP merangkum karakteristik HGPS dalam sel; ii) gangguan AKTIP merangkum karakteristik HGPS pada tikus; iii) AKTIP berinteraksi dengan lamin, dan iv) AKTIP diubah dalam sel HGPS yang berasal dari pasien. Dalam penelitian kami, kami mendalilkan hipotesis bahwa kompleks AKTIP bertindak sebagai titik pemeriksaan untuk peristiwa replikasi DNA yang menantang. Kami berharap bahwa dalam HGPS titik pemeriksaan ini terganggu, yang pada gilirannya, dapat berkontribusi pada fenotipe HGPS. Kami mengusulkan untuk menganalisis fungsi AKTIP secara ekstensif secara in vitro dan pada tikus. Kami berharap penelitian ini akan memberikan wawasan baru tentang hubungan antara progerin dan disfungsi telomer melalui AKTIP, beserta informasi tentang peran gangguan replikasi DNA sebagai mekanisme pemicu potensial dalam progeria. Mengingat pengetahuan tentang determinan dan mekanisme pemicu etiologi HGPS belum sepenuhnya diperoleh, kami yakin bahwa penelitian tentang pemain baru yang berinteraksi dengan lamin, seperti AKTIP, akan berperan penting untuk membedah dasar mekanistik HGPS dan membuka jalan menuju strategi terapi baru.

Isabella Saggio meraih gelar doktor dalam bidang Genetika di Universitas Sapienza (Roma, Italia). Ia bekerja di Merck Research Institute for Molecular Biology (Roma, Italia) dari tahun 1991 hingga 1994. Dari tahun 1994 hingga 1997, ia menjadi peneliti pascadoktoral Uni Eropa di IGR (Paris, Prancis). Pada tahun 1998, ia kembali ke Universitas Sapienza, awalnya sebagai asisten peneliti dan kemudian sebagai profesor madya Genetika dan Terapi Gen. Minat penelitian utama IS adalah terapi gen beserta studi tentang telomer dan penuaan. IS telah menjadi anggota San Raffaele Science Park dari tahun 2003 hingga 2011, menjadi bagian dari CNR sejak tahun 2003, dan Jaringan Italia untuk Laminopathies sejak tahun 2016. IS adalah perwakilan Sapienza di Interuniversity Biotechnology Network di Italia, mengoordinasikan kegiatan internasional di Sapienza, dan mendirikan Magister Jurnalisme Ilmiah pada tahun 2016 untuk meningkatkan hubungan antara peneliti dan publik (www.mastersgp.it). Aktivitas IS dijelaskan di situs tersebut: www.saggiolab.com.

Sasaran kami adalah menguji agen terapeutik progeria baru yang potensial secara in vivo. Proyek yang sangat kolaboratif ini didasarkan pada penemuan beberapa agen terapeutik kandidat di laboratorium Tom Misteli, pengembangan model hewan HGPS di laboratorium Carlos Lopez-Otin, dan keahlian Alicia Rodriguez-Folgueras dalam pengujian berbagai senyawa secara in vivo.

Tom Misteli adalah Peneliti Terkemuka NIH dan Direktur Pusat Penelitian Kanker di National Cancer Institute, NIH. Ia adalah ahli biologi sel yang terkenal secara internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi dan fungsi genom 3D dan menerapkan pengetahuan ini untuk pengembangan strategi diagnostik dan terapi baru untuk kanker dan penuaan. Ia memperoleh gelar doktor dari University of London, Inggris dan melakukan pelatihan pascadoktoral di Cold Spring Harbor Laboratory. Atas karyanya, ia telah menerima banyak penghargaan termasuk Herman Beerman Award, Wilhelm Bernhard Medal, Gold Medal of the Charles University, Flemming Award, Gian-Tondury Prize, NIH Director's Award, dan NIH Merit Award. Ia bertindak sebagai penasihat untuk banyak lembaga nasional dan internasional dan bertugas di beberapa dewan redaksi termasuk Sel, Sains Dan PLoS Biologi.  Dia adalah Pemimpin Redaksi Opini Terkini dalam Biologi Sel.

Dalam proyek ini, kami mengusulkan pengembangan inhibitor isoprenylcysteine carboxylmethyltransferase (ICMT) baru untuk pengobatan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS, atau progeria) berdasarkan hit yang sebelumnya diidentifikasi di laboratorium penelitian kami. Hit ini (UCM-13239) menghambat ICMT secara signifikan, menginduksi mislokalisasi protein progerin dalam fibroblas progeroid (LmnaG609G/G609G), meningkatkan viabilitas sel-sel ini dan mendorong jalur pensinyalan pro-survival dalam sel yang diobati. Dengan menggunakan senyawa ini sebagai titik awal, tim kami akan menjalankan program kimia medis (hit to lead dan optimasi lead) yang ditujukan untuk memperoleh senyawa yang lebih baik dalam hal aktivitas biologis dan parameter farmakokinetik. Senyawa yang optimal akan dinilai kemanjurannya dalam model progeria in vivo.

Silvia Ortega-Gutiérrez memperoleh gelar doktornya di Complutense University, di Madrid, bekerja di bawah bimbingan Prof. María Luz López-Rodríguez di bidang Kimia Medis. Setelah itu, ia bergabung dengan laboratorium Prof. Ben Cravatt di The Scripps Research Institute (California, AS) untuk bekerja di bidang Biologi Kimia dan Proteomik dengan Beasiswa Fulbright. Antara tahun 2008 dan 2012, ia menjadi Cendekiawan Ramón y Cajal di Departemen Kimia Organik di Complutense University, tempat ia dipromosikan menjadi Associate Professor pada tahun 2013. Ini adalah jabatan yang saat ini dipegangnya.

Bidang minat Dr. Ortega-Gutiérrez adalah kimia medisinal dan biologi kimia, khususnya bidang sistem kanabinoid endogen dan asam lisofosfatida, validasi target terapi baru, dan pengembangan probe kimia untuk studi reseptor yang digabungkan dengan protein G. Karyanya telah dipublikasikan di jurnal bergengsi termasuk Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie, dan Journal of Medicinal Chemistry, dan juga dalam paten yang telah dialihkan ke industri farmasi. Pada tahun 2011 dan 2016, ia menerima “Penghargaan Runner-up untuk Ahli Kimia Medis Muda di Dunia Akademis” dari Federasi Kimia Medis Eropa dan pada tahun 2012 “Penghargaan Peneliti Muda” dari Royal Chemical Society Spanyol.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) adalah penyakit genetik langka, yang disebabkan oleh mutasi pada gen LMNA gen dan ditandai dengan gejala parah yang menyerupai ciri-ciri penuaan dini, termasuk penyakit kardiovaskular yang menyebabkan aterosklerosis, hipertensi, hipertrofi jantung, dan kematian akibat gagal jantung. Penelitian sebelumnya pada pasien dan model tikus HGPS mengungkapkan hilangnya sel otot polos secara progresif dalam pembuluh darah, tetapi peran sel endotel dalam perkembangan penyakit kardiovaskular terkait HGPS belum dianalisis, meskipun fakta bahwa fungsi sel endotel yang terganggu merupakan faktor risiko utama penyakit kardiovaskular pada penuaan normal. Untuk mempelajari dasar molekuler dari patologi penuaan kardiovaskular dan untuk menyelidiki bagaimana endotel vaskular yang menua berkontribusi terhadap HGPS, kami menghasilkan model tikus baru yang mengekspresikan HGPS penyebab LMNA produk gen mutan secara selektif dalam sistem sel endotel vaskular. Analisis awal kami terhadap tikus menunjukkan pertumbuhan terhambat, peningkatan fibrosis di jantung, hipertrofi jantung, peningkatan penanda hipertrofi, dan kematian dini tikus mutan, menyerupai fenotipe kardiovaskular HGPS. Dalam proyek ini kami akan menyelidiki mekanisme molekuler, bagaimana mutan LMNA Produk gen memengaruhi sel endotel dalam pembuluh darah dan bagaimana hal ini dapat memengaruhi fungsi jantung. Kami akan mengidentifikasi komponen pro-aterogenik yang disekresikan dalam sel endotel dan pembuluh darah mutan dan menguji bagaimana jalur ini dapat memengaruhi jaringan dan sel lain. Proyek ini juga akan mengidentifikasi biomarker potensial untuk penyakit kardiovaskular terkait HGPS dalam darah. Untuk pertama kalinya, proyek kami menyelidiki peran endotel vaskular dalam perkembangan penyakit kardiovaskular pada HGPS dan akan mengidentifikasi jalur dan komponen baru (pro-aterogenik) sebagai target potensial untuk diagnosis dan terapi.

Roland Foisner adalah Profesor Biokimia Universitas di Universitas Kedokteran Wina dan Wakil Direktur di Laboratorium Max F. Perutz. Ia meraih gelar doktor (Dr. techn.) di bidang Bioteknologi di Universitas Teknik Wina, Austria, pada tahun 1984, menjabat sebagai Asisten dan kemudian Profesor Madya di Universitas Wina, dan diangkat sebagai Profesor Penuh di Departemen Biokimia Medis di Universitas Kedokteran Wina pada tahun 2002. Dari tahun 1991 hingga 1992, ia menerima pelatihan pascadoktoral di Scripps Research Institute di La Jolla, California, AS.

Roland Foisner adalah koordinator ilmiah EURO‐Laminopathies, sebuah proyek jaringan peneliti klinis dan dasar Eropa yang bertujuan menganalisis mekanisme molekuler penyakit terkait lamin untuk pengembangan pendekatan terapeutik baru. Ia adalah Pemimpin Redaksi Jurnal Nucleus, menjabat di Dewan Redaksi beberapa Jurnal Biologi Sel, di dewan penasihat ilmiah proyek-proyek Uni Eropa, dan di panel peninjau beberapa organisasi pendanaan internasional. Ia adalah Dekan studi pascasarjana di program PhD International Vienna Biocenter hingga 2007 dan telah bertugas di banyak komite tesis nasional dan internasional.

Penelitian di laboratorium Roland Foisner berfokus pada dinamika dan fungsi lamin dan protein pengikat lamin dalam organisasi inti dan kromatin, dalam pengaturan ekspresi dan pensinyalan gen, dan dalam penyakit genetik mulai dari distrofi otot hingga penuaan dini. Ia telah menerbitkan banyak makalah penting yang telah ditinjau sejawat, tinjauan dan bab buku yang diundang, dan telah memberikan banyak seminar yang diundang di pertemuan nasional dan internasional.

Perubahan kardiovaskular merupakan penyebab utama kematian di antara pasien Progeria. Laboratorium Dr. Belmonte telah mengembangkan model baru untuk studi Progeria berdasarkan penggunaan sel punca pluripoten terinduksi (iPSC) yang dihasilkan dari pasien Progeria. Laboratoriumnya kini menggunakan sel vaskular yang dihasilkan dari model ini untuk menemukan obat baru yang dapat memperbaiki perubahan kardiovaskular pada model Progeria pada manusia dan tikus. Penemuan ini dapat mengarah pada pengembangan pengobatan baru untuk pasien Progeria.

Juan Carlos Belmonte Izpisua adalah Profesor di Laboratorium Ekspresi Gen di The Institut Studi Biologi Salk, La Jolla, CA, AS. Dia adalah mantan direktur dan membantu mendirikan Pusat Pengobatan Regeneratif di Barcelona. Ia meraih gelar Ph.D. dalam bidang Biokimia dan Farmakologi dari Universitas Bologna, Italia dan dari Universitas Valencia, Spanyol. Ia adalah peneliti pascadoktoral dari Laboratorium Biologi Molekuler Eropa (EMBL) Universitas Marburg, di Heidelberg, Jerman dan UCLA, AS.

Sebuah penelitian terbaru yang dilakukan oleh pihak lain [Gabriel et al., 2015, Sel Penuaan 14(1):78-91] menunjukkan bahwa isothiosianat sulforafan (senyawa fitokimia dari brokoli), meningkatkan laju pertumbuhan sel kultur yang berasal dari anak-anak penderita Progeria, dan meningkatkan berbagai biomarker yang terkait dengan sindrom tersebut. Pekerjaan kami dengan isothiosianat dari tanaman yang dapat dimakan menunjukkan bahwa beberapa dari ratusan senyawa yang sangat terkait ini seharusnya memiliki jendela terapeutik yang lebih luas (kisaran antara konsentrasi efektif dan toksik), dan mungkin konsentrasi efektif yang lebih rendah daripada sulforafan. Kami akan menguji hipotesis ini.

Kami baru-baru ini menemukan bahan kimia baru yang menghalangi interaksi antara progerin dan Lamin A/C melalui penyaringan pustaka kimia. Pada model tikus penghasil progerin (Aku tidak mengerti^G609G/G609G), zat kimia kami (JH4) dapat memperpanjang rentang hidup serta memperbaiki fenotipe penuaan termasuk penambahan berat badan, meningkatkan kekuatan otot dan ukuran organ. Meskipun efek JH4 jelas pada Aku tidak mengerti^berat/G609Gtikus, itu hanya dapat memperpanjang 4 minggu Aku tidak mengerti^G609G/G609G rentang hidup tikus, menunjukkan bahwa efek JH4 tidak cukup untuk diterapkan sebagai obat terapeutik untuk sindrom progeria pada tahap saat ini. Selain itu, peningkatan efek JH4 harus dilakukan. Untuk ini, kami akan melakukan beberapa uji coba untuk peningkatan efek JH4. Pertama, kami akan memodifikasi bahan kimia kami menjadi bentuk yang lebih hidrofilik. Faktanya, JH4 sangat hidrofobik yang menjadi salah satu alasan kami tidak dapat meningkatkan dosis. Mengenai hal ini, kami telah memperoleh senyawa hidrofilik (JH010), dengan efek seluler yang mirip dengan JH4. Memang, hasil terbaru kami menunjukkan bahwa peningkatan JH4 (dari 10 mg/kg menjadi 20 mg/kg) dapat meningkatkan rentang hidup dari 16 minggu (yang diobati dengan pembawa) menjadi 24 minggu (sebenarnya, tikus yang disuntik 20 mg/kg masih hidup). Untuk meningkatkan bahan kimia ini, kami menghasilkan turunan JH010 dan memeriksa efek biologisnya. Kedua, kami akan membuat nanopartikel yang akan memberikan JH010 lebih efektif ke seluruh tubuh. Sebenarnya, pekerjaan ini sudah dimulai. Melalui kedua metode tersebut, kita akan memperoleh bahan kimia terkait JH4 yang lebih baik dan akan mengujinya di Aku tidak mengerti^G609G/G609G model tikus (rentang hidup, analisis histologis, toksisitas, Farmakodinamik dan Farmakokinetik). Dari penelitian ini, kami ingin memberikan cara terbaik untuk pengobatan HGPS pada model tikus dan anak-anak HGPS.

Dr. Park meraih gelar doktor dalam bidang Biologi Kanker di Universitas Korea. Ia melakukan penelitian pascadoktoralnya di Institut Kesehatan Nasional Korea (KNIH) dan di Universitas Nasional Seoul. Sejak 2006, ia bekerja di Universitas Nasional Pusan. Sekarang ia menjabat sebagai Ketua Departemen Biologi Molekuler. Penelitiannya berfokus pada identifikasi jaringan sinyal spesifik penyakit (Kanker, HGPS, sindrom Werner) dan menemukan bahan kimia baru yang dapat memblokir interaksi protein-protein terkait penyakit untuk kandidat obat.

Pada anak-anak penderita progeria, pembuluh darah menua dengan sangat cepat. Hal ini menyebabkan penyakit pembuluh darah yang berujung pada serangan jantung dan stroke. Kami bermaksud mengembangkan terapi yang membalikkan penuaan pembuluh darah pada anak-anak ini. Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa sel-sel manusia yang menua dapat diremajakan dengan merawatnya dengan modifikasi pesan RNA (mmRNA) yang mengkode telomerase. Telomerase adalah protein yang memperpanjang telomer pada kromosom.

Telomer itu seperti ujung tali sepatu; mereka menyatukan kromosom, dan telomer diperlukan untuk fungsi normal kromosom. Seiring bertambahnya usia sel, telomer menjadi lebih pendek, dan pada titik tertentu kromosom tidak lagi berfungsi dengan baik. Pada titik ini sel menjadi pikun dan tidak dapat lagi berkembang biak. Telomer pada dasarnya adalah jam biologis kita. Pada anak-anak dengan progeria, telomer memendek lebih cepat. Kami bermaksud menguji terapi kami pada sel-sel dari anak-anak Progeria untuk melihat apakah kami dapat memperpanjang telomer, membalikkan proses penuaan, dan meremajakan sel-sel pembuluh darah. Jika pendekatan ini berhasil, kami bermaksud mengembangkan terapi menuju uji klinis pada anak-anak ini.

Dr. John P. Cooke menempuh pendidikan kedokteran kardiovaskular dan memperoleh gelar doktor dalam bidang fisiologi di Mayo Clinic. Ia direkrut ke Harvard Medical School sebagai asisten profesor kedokteran. Pada tahun 1990, ia direkrut ke Universitas Stanford untuk mempelopori program di bidang biologi dan kedokteran vaskular, dan diangkat sebagai Profesor di Divisi Kedokteran Kardiovaskular di Fakultas Kedokteran Universitas Stanford, dan Direktur Asosiasi Institut Kardiovaskular Stanford hingga ia direkrut ke Houston Methodist pada tahun 2013.

Dr. Cooke telah menerbitkan lebih dari 500 makalah penelitian, makalah posisi, tinjauan, bab buku, dan paten di bidang kedokteran dan biologi vaskular dengan lebih dari 20.000 kutipan; indeks h = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Ia bertugas di komite nasional dan internasional yang menangani penyakit kardiovaskular, termasuk American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine, dan National Heart, Lung and Blood Institute. Ia pernah menjabat sebagai Presiden Society for Vascular Medicine, sebagai Direktur American Board of Vascular Medicine, dan sebagai Associate Editor Vascular Medicine.

Program penelitian translasional Dr. Cooke difokuskan pada regenerasi vaskular. Program ini didanai oleh hibah dari National Institutes of Health, American Heart Association, dan industri.

Fokus program penelitian Dr. Cooke adalah pada pemulihan atau stimulasi fungsi endotel seperti vasodilatasi dan angiogenesis, menggunakan molekul kecil atau terapi sel punca. Dalam 25 tahun biologi endotel translasi, ia pertama kali menggambarkan dan mengkarakterisasi efek anti-aterogenik dari oksida nitrat yang berasal dari endotelium; efek anti-angiogenik dari inhibitor sintase NO ADMA; jalur angiogenik yang dimediasi oleh reseptor asetilkolin nikotinik endotel; peran jalur ini dalam keadaan angiogenesis patologis; dan mengembangkan antagonis jalur yang sekarang dalam uji klinis Fase II. Kelompok penelitian klinisnya telah mengeksplorasi penggunaan agen angiogenik dan sel punca dewasa dalam pengobatan penyakit arteri perifer. Baru-baru ini, ia telah menghasilkan dan mengkarakterisasi sel endotel yang berasal dari iPSC manusia, dan mengeksplorasi perannya dalam angiogenesis dan regenerasi vaskular. Wawasan terkini dari laboratorium telah memperjelas peran sinyal imun bawaan dalam pemrograman ulang nuklir untuk pluripotensi dan transdiferensiasi terapeutik untuk penyakit pembuluh darah.

Dr. Collins mengawasi pekerjaan pendukung penelitian biomedis terbesar di dunia, dari penelitian dasar hingga klinis. Dr. Collins dan timnya, bersama dengan The Progeria Research Foundation, menemukan penyebab genetik HGPS pada tahun 2003, dan dengan lebih dari selusin tahun yang diinvestasikan dalam pekerjaan ini, tujuan mereka tetap: untuk memahami patogenesis dan mencari pengobatan untuk HGPS. Penelitian saat ini difokuskan pada pendekatan terapeutik potensial, termasuk metode berbasis RNA dan penggunaan rapamycin dan analognya, menggunakan model tikus seluler dan HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. adalah Direktur National Institutes of Health (NIH). Dalam perannya tersebut, ia mengawasi pekerjaan pendukung penelitian biomedis terbesar di dunia, yang mencakup spektrum dari penelitian dasar hingga klinis.

Dr. Collins adalah seorang dokter-ahli genetika yang terkenal karena penemuannya yang penting mengenai gen penyakit dan kepemimpinannya dalam Proyek Genom Manusia internasional, yang mencapai puncaknya pada bulan April 2003 dengan penyelesaian rangkaian lengkap buku petunjuk DNA manusia. Ia menjabat sebagai direktur National Human Genome Research Institute di NIH dari tahun 1993-2008.

Laboratorium penelitian Dr. Collins sendiri telah menemukan sejumlah gen penting, termasuk gen yang bertanggung jawab atas fibrosis kistik, neurofibromatosis, penyakit Huntington, sindrom kanker endokrin familial, dan yang terbaru, gen untuk diabetes tipe 2, dan gen yang menyebabkan sindrom progeria Hutchinson-Gilford, suatu kondisi langka yang menyebabkan penuaan dini.

Dr. Collins meraih gelar Sarjana Sains (BS) di bidang kimia dari University of Virginia, gelar Doktor Sains (Ph.D.) di bidang kimia fisika dari Yale University, dan gelar Dokter Spesialis (MD) dengan pujian dari University of North Carolina di Chapel Hill. Sebelum bergabung dengan NIH pada tahun 1993, ia menghabiskan sembilan tahun di fakultas University of Michigan, tempat ia menjadi peneliti di Howard Hughes Medical Institute. Ia adalah anggota terpilih dari Institute of Medicine dan National Academy of Sciences. Dr. Collins dianugerahi Presidential Medal of Freedom pada bulan November 2007 dan National Medal of Science pada tahun 2009.

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) adalah kelainan genetik langka yang fatal yang ditandai dengan penuaan dini. Pengobatan fibroblas HGPS manusia atau tikus yang kekurangan Lmna (model tikus HGPS) dengan rapamycin, penghambat protein kinase mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin), membalikkan fenotipe HGPS pada tingkat sel, dan meningkatkan harapan hidup dan kesehatan pada tingkat organisme. Namun, rapamycin memiliki efek samping yang serius pada manusia, termasuk imunosupresi dan efek metabolik diabetogenik, yang dapat menghalangi penggunaan jangka panjangnya untuk pasien HGPS. Protein kinase mTOR ditemukan dalam dua kompleks yang berbeda, dan penelitian tim peneliti Dr. Lamming dan penelitian banyak laboratorium lain menunjukkan bahwa banyak manfaat rapamycin berasal dari penekanan kompleks mTOR 1 (mTORC1), sementara banyak efek samping disebabkan oleh penghambatan "di luar target" dari kompleks mTOR 2 (mTORC2).

Sementara rapamycin menghambat kedua kompleks mTOR secara in vivo, mTORC1 dan mTORC2 secara alami responsif terhadap isyarat lingkungan dan nutrisi yang berbeda. mTORC1 secara langsung distimulasi oleh asam amino, sementara mTORC2 sebagian besar diatur oleh insulin dan pensinyalan faktor pertumbuhan. Tim peneliti Dr. Lamming telah menentukan bahwa diet rendah protein secara signifikan mengurangi pensinyalan mTORC1, tetapi tidak mTORC2, pada jaringan tikus. Hal ini menimbulkan kemungkinan yang menarik bahwa diet rendah protein mungkin merupakan metode yang relatif sederhana dan rendah efek samping untuk menahan aktivitas mTORC1 dan memberikan manfaat terapeutik bagi pasien HGPS. Dalam penelitian ini, mereka akan mengidentifikasi diet yang menghambat pensinyalan mTORC1 secara in vivo, dan menentukan kemampuan diet ini untuk menyelamatkan patologi HGPS baik secara in vivo dalam model tikus HGPS yang mengekspresikan progerin, dan secara in vitro dalam lini sel pasien HGPS manusia.

Dudley Lamming meraih gelar doktor dalam Patologi Eksperimental dari Universitas Harvard pada tahun 2008 di laboratorium Dr. David Sinclair, dan kemudian menyelesaikan pelatihan pascadoktoral di Whitehead Institute for Biomedical Research di Cambridge, MA di laboratorium Dr. David Sabatini. Penelitian Dr. Lamming didukung sebagian oleh NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence Award serta Junior Faculty Research Award dari American Federation for Aging Research. Laboratoriumnya di Universitas Wisconsin difokuskan pada pembelajaran bagaimana jalur pensinyalan yang responsif terhadap nutrisi dapat dimanfaatkan untuk meningkatkan kesehatan dan menunda penuaan normal maupun penyakit penuaan dini seperti Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) adalah penyakit genetik yang sangat langka yang ditandai dengan penuaan dini dan percepatan penuaan, serta kematian dini. Penemuan senyawa terapeutik baru sangat penting untuk penyakit fatal ini. Molekul endogen neuropeptida Y (NPY) mengaktifkan reseptor NPY yang terlokalisasi di berbagai organ dan sel yang terpengaruh oleh HGPS. Data awal dan publikasi terbaru kami sangat menunjukkan bahwa sistem neuropeptida Y (NPY) mungkin merupakan target terapeutik yang mungkin untuk HGPS.

Dalam penelitian ini kami akan menyelidiki efek menguntungkan dari NPY dan/atau aktivator reseptor NPY dalam menyelamatkan fenotipe penuaan dalam dua model HGPS: pada model HGPS berbasis sel dan tikus. Dengan proyek ini kami berharap dapat menunjukkan bahwa aktivasi sistem NPY merupakan strategi inovatif untuk terapi, atau ko-terapi, HGPS.

Cláudia Cavadas meraih gelar doktor di bidang Farmakologi dari Fakultas Farmasi, Universitas Coimbra. Ia adalah Ketua Kelompok “Neuroendokrinologi dan Penuaan” di CNC – Pusat Ilmu Saraf dan Biologi Sel, Universitas Coimbra. Cláudia Cavadas adalah salah satu penulis dari 50 publikasi dan telah meneliti sistem Neuropeptida Y (NPY) sejak 1998. Ia adalah wakil presiden Masyarakat Farmakologi Portugis (sejak 2013); Cláudia Cavadas adalah mantan Direktur Institut Penelitian Interdisipliner Universitas Coimbra (2010-2012).

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS), kelainan genetik yang mematikan, ditandai dengan penuaan dini yang dipercepat. HGPS paling sering disebabkan oleh mutasi titik de novo (G608G) dalam gen lamin A/C (LMNA), yang menghasilkan protein lamin A abnormal yang disebut progerin. Akumulasi progerin menyebabkan kelainan nukleus, dan penghentian siklus sel, yang pada akhirnya menyebabkan penuaan sel, dan oleh karena itu, merupakan salah satu mekanisme yang mendasari perkembangan HGPS. Telah ditunjukkan bahwa rapamycin, dengan menstimulasi autofagi, meningkatkan pembersihan progerin dan memiliki efek menguntungkan pada model HGPS. Karena rapamycin memiliki efek samping yang terkenal, identifikasi stimulator autofagi yang lebih aman, dengan efek menguntungkan lainnya, untuk pengobatan kronis pasien HGPS menjadi sangat penting.

Ghrelin adalah hormon peptida yang bersirkulasi, dan merupakan ligan endogen untuk reseptor sekretagog hormon pertumbuhan, oleh karena itu, memiliki aktivitas pelepasan hormon pertumbuhan. Selain efek oreksigeniknya yang terkenal, ghrelin memiliki peran yang bermanfaat dalam berbagai organ dan sistem, seperti efek perlindungan kardiovaskular, regulasi aterosklerosis, perlindungan dari cedera iskemia/reperfusi serta meningkatkan prognosis infark miokard dan gagal jantung. Selain itu, ghrelin dan analog ghrelin telah diuji dalam beberapa uji klinis untuk pengobatan penyakit seperti cachexia pada gagal jantung kronis, kelemahan pada orang tua, dan gangguan terkait defisiensi hormon pertumbuhan, dan oleh karena itu, dapat dianggap sebagai strategi terapi yang aman. Selain itu, data terbaru kami menunjukkan bahwa ghrelin menstimulasi autophagy dan meningkatkan pembersihan progerin dalam sel HGPS. Dalam penelitian ini kami akan menyelidiki potensi ghrelin dan agonis reseptor ghrelin sebagai pengobatan untuk HGPS. Untuk tujuan ini, kami akan mengevaluasi apakah pemberian agonis reseptor ghrelin/ghrelin secara perifer dapat memperbaiki fenotipe HGPS dan meningkatkan harapan hidup, menggunakan tikus LmnaG609G/G609G, model tikus HGPS. Selain itu, kami juga akan menentukan apakah ghrelin membalikkan fenotipe sel pikun HGPS dengan mendorong pembersihan progerin melalui autofagi, suatu mekanisme yang digunakan sel untuk membersihkan protein dan organel yang tidak diperlukan atau tidak berfungsi untuk mempertahankan homeostasis sel.

Célia Aveleira menerima gelar doktor dalam Ilmu Biomedis dari Universitas Coimbra, Portugal, pada tahun 2010. Ia melakukan studi tesisnya di Pusat Oftalmologi dan Ilmu Penglihatan, Fakultas Kedokteran, Universitas Coimbra, Portugal dan Departemen Fisiologi Seluler dan Molekuler, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pennsylvania, AS. Setelah itu, ia bergabung dengan kelompok penelitian Cláudia Cavadas di Pusat Ilmu Saraf dan Biologi Sel, Universitas Coimbra, Portugal, untuk melakukan studi pascadoktoralnya. Ia diberikan beasiswa FCT Post-Doc untuk mempelajari peran potensial neuropeptida Y (NPY) sebagai peniru pembatasan kalori untuk mengurangi penuaan dan memperbaiki penyakit terkait usia. Pada tahun 2013, ia memangku jabatannya saat ini di CNC, sebagai Peneliti Ilmuwan yang Diundang. Penelitiannya berpusat pada peran mimetik pembatasan kalori sebagai target terapi untuk menunda proses penuaan penyakit penuaan normal dan dini, seperti sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS), dengan fokus khusus pada mekanisme homeostatis, seperti autofagi dan kapasitas regenerasi jaringan sel punca/progenitor.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) adalah kelainan langka yang ditandai dengan penuaan dini yang parah dan kematian (usia rata-rata 13,4 tahun). Sejauh ini, penyebab paling umum dari HGPS adalah mutasi pada gen yang mengkode protein lamin A yang mengakibatkan akumulasi progerin, bentuk modifikasi lamin A yang mengandung modifikasi kimia yang disebut farnesilasi dan yang dianggap menghasilkan patologi. Oleh karena itu, para ilmuwan mencoba mengembangkan terapi yang mencegah modifikasi ini. Namun, menganalisis hasil terapi eksperimental ini menantang karena hingga saat ini tidak ada metode yang dapat diandalkan untuk mengukur kadar progerin yang difarnesilasi pada model hewan atau pada pasien HGPS. Para peneliti dari CNIC telah menunjukkan bahwa kadar protein yang dimodifikasi dapat diukur secara andal dalam fibroblas yang dikultur (preparasi sel yang diperoleh dari kulit) dari tikus dan juga dari HGPS dengan menggunakan teknik yang disebut spektrometri massa. Dalam proyek terkini, para peneliti ini mencoba meningkatkan teknik agar dapat mengukur progerin yang terfarnesilasi secara langsung dalam sampel darah dari pasien HGPS. Jika berhasil, teknik ini akan memberi para ilmuwan alat yang sangat berharga untuk mengevaluasi kemanjuran pengobatan eksperimental pada manusia dan untuk memantau perkembangan dan tingkat keparahan penyakit ini.

Dr. Jesús Vázquez lulus dalam bidang Kimia Fisik di Universidad Complutense (Madrid, 1982) dan meraih gelar doktor dalam bidang Biokimia di Universidad Autónoma (Madrid, 1986), keduanya dengan Penghargaan Khusus. Selama pelatihan pascadoktoralnya di Merck Sharp Research Laboratories (NJ, AS) dan di Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid), ia mengkhususkan diri dalam kimia protein dan dalam studi biomembran dalam konteks penyakit neurokimia. Sejak saat itu, ia telah memainkan peran perintis dalam pengembangan kimia protein, spektrometri massa, dan proteomik di Spanyol. Laboratoriumnya telah memberikan kontribusi yang relevan pada bidang yang membahas subjek-subjek seperti mekanisme fragmentasi peptida, pengurutan peptida de novo, dan analisis modifikasi pascatranslasi. Dalam beberapa tahun terakhir, ia telah mencurahkan upaya yang cukup besar dalam pengembangan teknik generasi kedua, kuantifikasi proteom relatif dengan pelabelan isotop stabil, algoritma canggih untuk integrasi data kuantitatif dan biologi sistem, dan karakterisasi modifikasi yang dihasilkan oleh stres oksidatif dengan hasil tinggi. Teknik-teknik ini telah diterapkan pada beberapa proyek penelitian, di mana ia mempelajari mekanisme molekuler yang mendasari proses seperti angiogenesis dan stres nitroksidatif pada endotelium, prapengondisian iskemia pada kardiomiosit dan mitokondria, dan interactome pada sinaps imun dan pada eksosom. Penulis lebih dari seratus publikasi internasional, ia adalah Profesor de Investigación dari CSIC dan direktur Proteomics Platform dari RIC (Spanish Cardiovascular Research Network). Ia bergabung dengan CNIC sebagai Profesor Penuh pada tahun 2011, di mana ia memimpin laboratorium Proteomics Kardiovaskular dan juga bertanggung jawab atas Unit Proteomics.

Tujuan kami adalah untuk meningkatkan pemahaman kolektif kita tentang perkembangan dan progresi penyakit melalui identifikasi biomarker, dengan tujuan memajukan pengobatan saat ini dan mengembangkan serta menilai terapi baru untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS), dan berpotensi untuk penyakit kardiovaskular (CVD) pada populasi umum. Hingga saat ini, ada TIDAK kemampuan yang konsisten untuk menentukan siapa yang berisiko mengalami perkembangan atau siapa yang akan merespons terapi. Uji yang akurat, berdasarkan penanda atau panel penanda yang spesifik dan dapat didefinisikan sangat penting untuk menstandardisasi pedoman klinis, diagnosis, dan manajemen. Kami bermaksud untuk menggunakan pendekatan penemuan proteomik terkini untuk memenuhi tujuan kami dalam menemukan dan memvalidasi biomarker minimal invasif HGPS dan kemungkinan penuaan dan penyakit kardiovaskular. Wawasan yang diperoleh dalam studi HGPS ini akan menginformasikan dan memperluas pengetahuan kita secara signifikan tentang mekanisme yang mendasari HGPS. Potensi yang kuat juga ada bahwa penemuan biomarker yang dibuat dalam studi ini pada akhirnya dapat mewakili target terapi potensial untuk HGPS, CVD, dan gangguan terkait penuaan lainnya.

Dr. Marsha A. Moses adalah Julia Dyckman Andrus Professor di Harvard Medical School dan Direktur Program Biologi Vaskular di Rumah Sakit Anak Boston. Ia telah lama tertarik untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi mekanisme biokimia dan molekuler yang mendasari regulasi pertumbuhan dan perkembangan tumor. Dr. Moses dan laboratoriumnya telah menemukan sejumlah penghambat angiogenesis yang berfungsi pada tingkat transkripsi dan translasi, beberapa di antaranya sedang dalam pengujian praklinis. Disebut sebagai pelopor dalam bidang Kedokteran Biomarker yang menarik oleh Jurnal Institut Kanker NasionalDr. Moses mendirikan Inisiatif Proteomik di laboratoriumnya yang telah menghasilkan penemuan panel biomarker kanker urin noninvasif yang dapat memprediksi status dan stadium penyakit pada pasien kanker dan merupakan penanda perkembangan penyakit dan kemanjuran terapeutik obat kanker yang sensitif dan akurat. Sejumlah tes urin ini telah tersedia secara komersial. Diagnostik dan terapi ini termasuk dalam portofolio paten penting Dr. Moses yang terdiri dari paten AS dan asing.

Karya dasar dan translasi Dr. Moses telah dipublikasikan di jurnal-jurnal seperti Sains, itu Jurnal Kedokteran New England, Sel dan Jurnal Kimia Biologi, antara lain. Dr. Moses menerima gelar Ph.D. dalam Biokimia dari Universitas Boston dan menyelesaikan beasiswa pascadoktoral National Institutes of Health di Rumah Sakit Anak Boston dan MIT. Ia adalah penerima sejumlah hibah dan penghargaan dari NIH dan yayasan. Dr. Moses telah diakui dengan kedua penghargaan mentoring Harvard Medical School, A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) dan Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty (2009). Pada tahun 2013, ia menerima Honorary Member Award dari Association of Women Surgeons of the American College of Surgeons. Dr. Moses terpilih menjadi Institut Kedokteran dari Akademi Nasional Amerika Serikat pada tahun 2008 dan ke Akademi Penemu Nasional pada tahun 2013

Adeno-associated virus (AAV) adalah virus DNA kecil yang tidak menyebabkan penyakit yang digunakan untuk mengirimkan gen non-virus dan DNA terapeutik lainnya ke hewan dan manusia. Seluruh genom virus, kecuali 145 basa di setiap ujungnya, dapat dihilangkan sehingga tidak ada gen virus yang disertakan dalam DNA yang dikemas dalam cangkang virus (virion). MikroRNA (miR) adalah potongan kecil RNA yang mengurangi ekspresi protein dengan mengganggu RNA pembawa yang sesuai dari protein tersebut. Penelitian telah menunjukkan bahwa Lamin A (LMNA) tidak diekspresikan pada tingkat tinggi di otak, dan ekspresi miR-9 di otak bertanggung jawab atas penekanan itu. Kami akan mengemas miR-9 dalam genom AAV dan memeriksa tingkat penekanan LMNA pada progeria manusia dan garis sel non-progeria yang sesuai usia. Selain itu, kami akan mengemas miR-9 dan LMNA (yang tidak dapat ditekan oleh miR-9) dalam AAV dan memeriksa sel untuk penyelamatan fenotipe progeria. Jika langkah ini berhasil kami akan mengulanginya pada model tikus Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, adalah Asisten Profesor Farmakologi Center for Translational Medicine Temple University School of Medicine di Philadelphia Pennsylvania. Dr. Rabinowitz menerima gelar PhD dalam Genetika di Case Western Reserve University di Cleveland Ohio (Profesor Terry Magnuson, PhD). Dia melakukan studi pascadoktoralnya di University of North Carolina di Chapel Hill di Gene Therapy Center (R. Jude Samulski, Direktur) di mana dia mulai bekerja dengan virus Adeno-associated sebagai kendaraan terapi gen. Pada tahun 2004, bergabung dengan fakultas Thomas Jefferson University fokus labnya adalah pengembangan serotipe virus Adeno-associated sebagai kendaraan pengiriman gen ke jantung. Pada tahun 2012 dia pindah ke Temple University School of Medicine dan menjadi Direktur inti vektor virus. Virus dapat digunakan sebagai alat untuk pengiriman gen terapeutik ke hewan percobaan dan dalam uji klinis ke manusia.

Peneliti Utama: Vicente Andrés, PhD, Laboratorium Patofisiologi Kardiovaskular Molekuler dan Genetik, Departemen Epidemiologi, Aterotrombosis dan Pencitraan, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanyol.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen LMNA gen yang menyebabkan produksi progerin, protein abnormal yang mempertahankan modifikasi farnesyl yang beracun. Pasien HGPS menunjukkan aterosklerosis yang meluas dan meninggal terutama akibat infark miokard atau stroke pada usia rata-rata 13,4 tahun, namun sangat sedikit yang diketahui tentang mekanisme yang menyebabkan progerin mempercepat penyakit kardiovaskular (CVD). Oleh karena itu, diperlukan penelitian praklinis lebih lanjut untuk menemukan obat HGPS.

Tidak seperti uji klinis untuk penyakit yang umum, uji klinis untuk pasien HGPS akan selalu dibatasi oleh ukuran kohort yang kecil. Oleh karena itu, sangat penting untuk melakukan studi praklinis pada model hewan yang paling tepat. Saat ini, model tikus yang dimodifikasi secara genetika adalah standar emas untuk studi praklinis HGPS. Namun, tikus tidak secara akurat menggambarkan semua aspek patologi manusia. Dibandingkan dengan hewan pengerat, babi lebih mirip manusia dalam ukuran tubuh dan organ, anatomi, umur panjang, genetika, dan patofisiologi. Hebatnya, aterosklerosis pada babi secara akurat menggambarkan karakteristik morfologi dan biokimia utama penyakit manusia, termasuk bentuk dan distribusi plak aterosklerotik, yang sebagian besar terakumulasi di aorta, arteri koroner, dan arteri karotis. Tujuan utama kami adalah untuk menghasilkan dan mengkarakterisasi babi yang dimodifikasi secara genetika yang membawa LMNA Mutasi c.1824C>T, mutasi yang paling sering terjadi pada pasien HGPS. Penelitian menggunakan model hewan besar ini akan memungkinkan kemajuan besar dalam pengetahuan dasar kita tentang CVD pada progeria dan mempercepat pengembangan aplikasi klinis yang efektif.

Vicente Andrés memperoleh gelar doktor dalam Ilmu Biologi dari Universitas Barcelona (1990). Selama pelatihan pascadoktoral di Rumah Sakit Anak, Universitas Harvard (1991-1994) dan Pusat Medis St. Elizabeth, Universitas Tufts (1994-1995), ia memimpin penelitian tentang peran faktor transkripsi homeobox dan MEF2 dalam proses diferensiasi dan proliferasi sel; dan selama periode ini pula ia mengembangkan minat dalam penelitian kardiovaskular. Kariernya sebagai ilmuwan peneliti independen dimulai pada tahun 1995 ketika ia diangkat sebagai Asisten Profesor Kedokteran di Tufts. Sejak saat itu, Dr. Andrés dan kelompoknya telah mempelajari remodeling vaskular selama aterosklerosis dan restenosis pasca-angioplasti, dan baru-baru ini mereka menyelidiki peran selubung nukleus dalam regulasi transduksi sinyal, ekspresi gen, dan aktivitas siklus sel pada penyakit kardiovaskular dan penuaan, dengan penekanan khusus pada lamin tipe A dan sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).

Setelah memperoleh posisi sebagai Ilmuwan Riset Tetap di Dewan Riset Nasional Spanyol (CSIC), Dr. Andrés kembali ke Spanyol pada tahun 1999 untuk mendirikan kelompok risetnya di Institut Biomedik Valencia, tempat ia bekerja sebagai Profesor Penuh. Sejak tahun 2006, kelompoknya telah menjadi anggota Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Ia bergabung dengan Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) pada bulan September 2009. Pada tahun 2010, ia dianugerahi Penghargaan Dokter Leon Dumont oleh Masyarakat Kardiologi Belgia.

Model tikus Progeria telah dikembangkan di NIH yang memiliki karakteristik muskuloskeletal yang sama seperti yang diamati pada anak-anak penderita Progeria. Hingga saat ini, belum ada evaluasi mendalam mengenai fitur muskuloskeletal progeria pada model hewan ini. Khususnya, masalah kekakuan sendi juga belum dievaluasi secara rinci, dan tidak jelas apakah ini merupakan konsekuensi dari perubahan pada kulit, otot, kapsul sendi, tulang rawan artikular, atau deformitas sendi.

Kami akan melakukan evaluasi menyeluruh terhadap model tikus ini menggunakan pemindaian CAT seluruh tubuh pada rangka dan vaskultur serta persendian. Kami juga akan melakukan studi biomekanik pada tulang, tulang rawan, dan kulit untuk mengkarakterisasi perubahan (dibandingkan dengan hewan normal) pada bentuk tulang, kalsifikasi pembuluh darah, perubahan pada tengkorak dan kulit.

Kami juga akan menilai sejauh mana perubahan fenotip ini saling terkait dan apakah perubahan ini dapat digunakan untuk melacak tingkat keparahan penyakit dan respons terhadap pengobatan. Misalnya, apakah perubahan pada sistem muskuloskeletal dapat memprediksi perubahan pada pembuluh darah?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. adalah seorang dokter bedah ortopedi pediatrik bersertifikat yang bekerja di Rumah Sakit Anak Boston, di mana praktik klinisnya berfokus pada displasia pinggul dan kelainan bentuk yang didapat di sekitar pinggul, kelainan bentuk tulang belakang, cerebral palsy, dan trauma pediatrik. Ia adalah direktur klinik Cerebral Palsy di Rumah Sakit Anak Boston. Selain itu, ia adalah Associate Professor Bedah Ortopedi, Harvard Medical School dan Associate Director The Center for Advanced Orthopaedic Studies (CAOS) di Beth Israel Deaconess Medical Center (sebelumnya Laboratorium Biomekanik Ortopedi). Laboratorium ini adalah fasilitas penelitian inti multidisiplin yang terkait dengan Departemen Bioteknologi di Universitas Harvard, Institut Teknologi Massachusetts, Universitas Boston, Sekolah Kedokteran Harvard, dan Program Residensi Ortopedi Gabungan Harvard. Dr. Snyder telah menggabungkan teknik analitik canggih yang dikembangkan di Laboratorium dengan teknik diagnostik dan bedah inovatif yang dikembangkan di Rumah Sakit Anak untuk mengobati penyakit muskuloskeletal. Kelompok Dr. Snyder berfokus pada penelitian dasar dan terapan dalam biomekanika muskuloskeletal, termasuk: karakterisasi hubungan struktur-sifat tulang; pencegahan fraktur patologis sebagai akibat dari penyakit tulang metabolik dan kanker metastasis; analisis biomekanik mekanisme cedera tulang belakang dan pengembangan teknologi untuk mengevaluasi sifat biokimia dan biomekanik tulang rawan hialin pada sendi sinovial. Dr. Snyder akan menganalisis perubahan pada kerangka aksial dan apendikular pada model tikus homozigot dari mutasi gen G609G pada gen LMNA yang menyebabkan sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) menggunakan paket perangkat lunak analisis kekakuan struktural berbasis CT yang telah dikembangkan dan divalidasi oleh labnya untuk secara akurat memprediksi risiko fraktur pada anak-anak dan orang dewasa dengan neoplasma tulang jinak dan ganas serta mengukur respons kerangka apendikular terhadap pengobatan pada anak-anak yang terkena Progeria.

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) adalah kelainan penuaan dini segmental langka di mana anak-anak yang terkena memperoleh beberapa karakteristik fenotipik dari penuaan yang dipercepat. Mayoritas kasus HGPS disebabkan oleh mutasi de novo pada gen yang mengkode lamin A (LA) yang mengaktifkan situs sambatan kriptik dalam transkrip primer. mRNA yang dihasilkan mengkode LA yang mengalami farnesilasi permanen dengan penghapusan 50 asam amino dalam domain terminal karboksil yang disebut progerin. Meskipun progerin yang mengalami farnesilasi permanen ini telah terbukti menjadi faktor penyebab penyakit, mekanisme yang menyebabkan protein abnormal tersebut memberikan efeknya masih belum diketahui. Baru-baru ini, Dr. Goldman dan yang lainnya telah memetakan banyak situs modifikasi pascatranslasi di LA. Baru-baru ini ia mengamati bahwa LA mengandung tiga daerah berbeda dari residu serin dan treonin terfosforilasi dalam domain terminal C dan N non-α-heliks yang tidak terstruktur. Salah satu daerah ini seluruhnya berada dalam peptida 50 asam amino yang dihapus dalam progerin, yang menunjukkan bahwa daerah ini dan modifikasi pascatranslasinya dapat terlibat dalam pemrosesan dan fungsi LA. Laboratoriumnya juga mengidentifikasi beberapa situs fosforilasi yang memiliki pergantian fosforilasi yang tinggi selama interfase. Ini termasuk dua situs fosforilasi utama yang sebelumnya terbukti penting untuk pembongkaran dan perakitan lamin pada mitosis. Situs pergantian tinggi lainnya terdapat di daerah dekat ujung karboksil dan dihapus dalam progerin. Eksperimen pendahuluan menunjukkan bahwa situs pergantian tinggi ini terlibat dalam regulasi lokalisasi dan mobilitas LA. Dr. Goldman akan menyelidiki peran fosforilasi spesifik situs dalam pemrosesan, lokalisasi, mobilitas, dan perakitan LA dan progerin menjadi struktur lamina. Studi yang diusulkan dapat memberikan pandangan baru tentang fungsi modifikasi pascatranslasi situs tertentu dalam LA, terutama yang dihapus dalam progerin. Hasilnya akan memberikan wawasan baru tentang etiologi HGPS. Temuan dari penelitian ini juga dapat mengarah pada intervensi terapeutik baru untuk pasien HGPS, yang menargetkan modifikasi LA yang penting untuk mengatur fungsi lamin.

Robert D. Goldman, PhD, adalah Profesor Stephen Walter Ranson dan Ketua Departemen Biologi Sel dan Molekuler di Sekolah Kedokteran Feinberg Universitas Northwestern. Ia adalah seorang ahli dalam struktur dan fungsi sistem filamen intermediet sitoskeletal dan nukleoskeletal. Ia dan rekan-rekannya telah menerbitkan lebih dari 240 artikel ilmiah. Karyanya telah menghasilkan sejumlah penghargaan dan penghormatan, termasuk Penghargaan Cendekiawan Senior Yayasan Ellison dalam bidang penuaan manusia dan penghargaan MERIT dari Institut Nasional Ilmu Kedokteran Umum. Dr. Goldman adalah Anggota American Association for the Advancement of Science, dan menjabat di dewan direksi dari tahun 1997-2001. Ia telah memegang banyak posisi di komunitas ilmiah, termasuk mengorganisasikan pertemuan dan mengedit monograf dan manual lab untuk Laboratorium Cold Spring Harbor dan telah bertugas di komite peninjau untuk American Cancer Society dan NIH. Ia adalah Presiden American Society for Cell Biology dan American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairpersons. Goldman mendirikan dan selama bertahun-tahun mengarahkan Science Writers Hands On Fellowship Program di Marine Biological Laboratory (MBL) dan menjabat di Dewan Pembina MBL, sebagai Direktur Kursus Fisiologi MBL dan Direktur Pusat Penelitian Whitman MBL. Ia adalah Associate Editor dari Jurnal FASEB, Biologi Molekuler Sel dan Bioarsitektur. Ia juga menjabat di Dewan Editorial Aging Cell and Nucleus.

Mekanisme molekuler yang mengendalikan kelimpahan protein Lamin A belum dipahami dengan baik. Kami telah menunjukkan bahwa protein membran inti bagian dalam Man1 mencegah akumulasi Lamin A dalam sel manusia. Kami akan menentukan apakah Man1 juga bertindak untuk membatasi akumulasi progerin, bentuk mutan Lamin A yang menyebabkan Sindrom Progeria Hutchison-Gilford (HGPS), dan jika demikian, apakah jalur ini merupakan target baru untuk terapi yang menunda atau mencegah akumulasi progerin pada anak-anak dengan HGPS.

Topher Carroll adalah mahasiswa pascasarjana di lab David Morgan di University of California San Francisco, tempat ia mempelajari enzimologi kompleks yang mendorong anafase. Ia kemudian pergi ke lab Aaron Straight di Dept. Biokimia di Stanford University untuk mengeksplorasi mekanisme epigenetik yang mengatur perakitan dan perambatan sentromer. Topher memulai labnya sendiri di Dept. Biologi Sel di Yale University pada musim semi tahun 2012. Labnya tertarik pada organisasi nuklir dan hubungannya dengan struktur kromatin dan penyakit manusia.

Proyek ini bertujuan untuk memperoleh wawasan baru mengenai etiologi Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) dengan menangani bagaimana mutasi pada lamin A –yang menghasilkan ekspresi bentuk lamin A yang bermutasi yang disebut progerin– mengubah fungsi protein Nup153, khususnya dalam konteks kerusakan DNA. Nup153 merupakan komponen dari struktur besar yang disebut kompleks pori nuklir dan baru-baru ini diketahui berperan dalam respons seluler terhadap kerusakan DNA. Lamin A diketahui berinteraksi dengan Nup153 dan juga berperan dalam respons terhadap kerusakan DNA. Kami akan mempelajari persimpangan fungsional ini, dan membangun hubungan ini dengan tujuan untuk mengintegrasikan informasi baru dengan cepat ke dalam konteks HGPS.

Katie Ullman meraih gelar BA dari Universitas Northwestern dan kemudian melanjutkan pendidikannya di Universitas Stanford untuk meraih gelar doktor. Setelah mengikuti program beasiswa pascadoktoral di Universitas California, San Diego, ia bergabung dengan fakultas di Universitas Utah pada tahun 1998. Katie adalah anggota Departemen Ilmu Onkologi dan Biokimia, serta Peneliti di Huntsman Cancer Institute. Ia adalah penerima Penghargaan Karier dalam Ilmu Biomedis dari Burroughs Wellcome Fund dan menjadi salah satu pemimpin Program Respons dan Regulasi Sel di Pusat Kanker.

Progerin telah dilihat sebagai bentuk lamin A yang 'tidak alami'. Namun, penelitian baru menunjukkan bahwa progerin diekspresikan dalam kadar tinggi pada dua waktu dan tempat tertentu dalam tubuh manusia—setelah lahir ketika jantung bayi baru lahir sedang direnovasi (penutupan duktus arteriosus), dan dalam sel (fibroblas) yang terpapar sinar ultraviolet (UV-A). Hal ini menunjukkan bahwa progerin adalah produk gen alami yang diekspresikan pada waktu tertentu, untuk alasan tertentu (yang tidak diketahui). Pemahaman dasar tentang peran 'alami' progerin yang diusulkan ini dapat mengidentifikasi jalur baru yang dapat ditargetkan secara terapeutik dalam HGPS. Dimulai dengan jantung sapi yang baru lahir, dan fibroblas yang diradiasi UVA, proyek ini akan memurnikan dan mengidentifikasi protein yang berasosiasi dengan progerin, dan mengevaluasi dampaknya yang diketahui atau potensial pada HGPS. Kami juga akan menguji kemungkinan bahwa progerin lolos dari regulasi oleh enzim esensial ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) yang biasanya 'menandai' ekor lamin A dengan banyak salinan gula kecil ('GlcNAc'). Proyek ini akan mengidentifikasi situs yang dimodifikasi oleh gula dalam lamin A versus progerin, menanyakan apakah modifikasi ini meningkatkan fungsi lamin yang sehat, dan menentukan apakah modifikasi ini dipengaruhi oleh obat-obatan dalam uji klinis HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson tumbuh di Pacific Northwest. Ia mempelajari mikrobiologi di Seattle (BS, University of Washington), biokimia dan genetika di San Francisco (PhD, UCSF) dan mulai meneliti struktur nuklir sebagai peneliti pascadoktoral di San Diego (UCSD). Ia kemudian bergabung dengan fakultas di Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimore, tempat ia menjadi Profesor Biologi Sel. Laboratoriumnya mempelajari 'trio' protein (lamin, protein domain LEM dan pasangannya yang misterius, BAF) yang membentuk struktur 'lamina' nuklir, untuk memahami bagaimana mutasi pada protein ini menyebabkan distrofi otot, penyakit jantung, lipodistrofi, Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford, dan Sindrom Progeria Nestor-Guillermo.

Ia terlibat aktif dalam penelitian penuaan di Lingkar Pasifik, yang memiliki populasi lansia terbesar di dunia. Ia adalah profesor tamu di Aging Research Institute di Guangdong Medical College di Tiongkok. Ia juga merupakan Profesor Afiliasi di Departemen Biokimia di University of Washington, Seattle.

Mutasi pada lamin nuklir tipe A menimbulkan berbagai penyakit yang disebut laminopati, yang terkait dengan penyakit kardiovaskular, distrofi otot, dan progeria. Di antaranya terdapat subkelompok, yang memengaruhi lamin A pemrosesan terminal C, dan menimbulkan sindrom progeroid yang menyerupai penuaan yang dipercepat. Pertanyaan tentang apakah progeria terkait secara mekanistis dengan peristiwa yang mendorong penuaan normal telah mengganggu bidang penuaan selama beberapa dekade sehubungan dengan sindrom Progeria Werner dan Hutchison-Gilford. Molekul kecil baru-baru ini telah diidentifikasi yang memperlambat penuaan (rapamycin) dan melindungi terhadap penyakit kronis terkait usia (rapamycin dan resveratrol). Jika progeria dikaitkan secara mekanistis dengan penuaan normal, molekul kecil ini dan molekul lain yang muncul mungkin merupakan agen yang efektif dalam pengobatan HGPS. Dalam penelitian ini, laboratorium Dr. Kennedy berencana untuk menggunakan model tikus progeria untuk mengevaluasi kemanjuran resveratrol dan rapamycin (serta turunan kedua agen tersebut) dalam memperbaiki patologi penyakit.

Brian K. Kennedy, PhD adalah Presiden dan Kepala Eksekutif Buck Institute for Research on Aging. Ia dikenal secara internasional atas penelitiannya dalam biologi dasar penuaan dan sebagai seorang visioner yang berkomitmen untuk menerjemahkan penemuan penelitian menjadi cara baru untuk mendeteksi, mencegah, dan mengobati kondisi yang berkaitan dengan usia. Kondisi tersebut termasuk penyakit Alzheimer dan Parkinson, kanker, stroke, diabetes, dan penyakit jantung. Ia memimpin tim yang terdiri dari 20 peneliti utama di Buck Institute – yang semuanya terlibat dalam penelitian interdisipliner yang bertujuan untuk memperpanjang tahun-tahun kehidupan yang sehat.

Akumulasi progerin, bentuk lamin A yang berubah, menyebabkan sindrom Progeria Hutchinson-Gilford. Perawatan yang ideal untuk penyakit ini harus mencegah akumulasi progerin dengan mengurangi sintesisnya atau meningkatkan degradasinya. Namun, sedikit yang diketahui tentang pergantian normal lamin A atau progerin. Akumulasi progerin dalam lamina nuklear dikendalikan oleh farnesilasi. Kami telah menemukan bahwa farnesilasi lamin A mengendalikan fosforilasinya pada serin 22, suatu peristiwa yang sebelumnya dikaitkan dengan depolimerisasi lamina nuklear selama mitosis. Namun, kami telah menemukan bahwa fosforilasi S22 juga terjadi selama interfase dan dikaitkan dengan pembentukan fragmen pembelahan progerin. Kami mengusulkan jalur baru untuk pergantian progerin yang mencakup defarnesilasi dan fosforilasi S22. Kami berpikir bahwa pemahaman molekuler tentang jalur ini dapat mengarah pada kemungkinan terapi baru untuk progeria. Secara khusus identifikasi kinase dan fosfatase yang mengatur fosforilasi lamin A pada serin 22 dan protease yang memediasi perubahan lamin A akan membantu mengidentifikasi obat yang merangsang pergantian progerin dan memperbaiki pasien HGPS.

Dr. Gerardo Ferbeyre lulus dari Sekolah Kedokteran di Universitas Havana, Kuba pada tahun 1987 dan memiliki gelar Ph.D. dalam biokimia dari Universitas Montreal di Kanada, tempat ia mempelajari ribozim. Ia melakukan pelatihan pascadoktoral di Laboratorium Cold Spring Harbor dengan Dr. Scott Lowe. Di sana, ia menetapkan hubungan antara protein leukemia promielositik PML dan penuaan yang diinduksi onkogen dan mempelajari peran p53 dan p19ARF sebagai mediator penuaan seluler. Pada bulan Oktober 2001, Dr. Ferbeyre bergabung dengan Departemen biokimia Universitas Montreal untuk melanjutkan penelitian ilmiahnya tentang penuaan dan kemungkinan untuk mengaktifkan kembali protein leukemia promielositik untuk mengobati kanker. Kontribusi terbaru dari laboratoriumnya termasuk penemuan bahwa sinyal kerusakan DNA memediasi penuaan dan hubungan antara cacat dalam ekspresi lamin A dan penuaan.

Tim Dr. Misteli tengah mengembangkan strategi terapi baru untuk Progeria. Pekerjaan kelompoknya difokuskan pada upaya mengganggu produksi protein progerin menggunakan perangkat molekuler dan menemukan molekul kecil baru untuk melawan efek merugikan progerin pada sel pasien. Upaya ini akan menghasilkan pemahaman biologi sel yang terperinci tentang sel Progeria dan akan membawa kita lebih dekat ke terapi yang ditargetkan secara molekuler untuk Progeria.

Tom Misteli adalah seorang ahli biologi sel yang terkenal secara internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Ia adalah Peneliti Senior dan Direktur Asosiasi di National Cancer Institute, NIH. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi genom spasial dan menerapkan pengetahuan ini untuk pengembangan strategi diagnostik dan terapi baru untuk kanker dan penuaan. Ia telah menerima banyak penghargaan termasuk Medali Emas dari Charles University, Flemming Award, Gian-Tondury Prize, NIH Director's Award, dan NIH Merit Award. Ia bertindak sebagai penasihat untuk banyak lembaga nasional dan internasional dan bertugas di beberapa dewan redaksi termasuk Cell. Ia adalah Pemimpin Redaksi The Journal of Cell Biology dan Current Opinion in Cell Biology.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen lamin A, yang mengakibatkan produksi dan akumulasi protein prelamin A mutan yang disebut progerin. Karena protein ini terakumulasi dan mengganggu komponen dan fungsi inti, mengidentifikasi efektor langsung progerin selama mitosis dan diferensiasi sangat penting untuk memahami bagaimana dan kapan progerin memicu kerusakan inti yang menyebabkan sel mengalami penuaan dini.

Dalam studi ini, lab Dr. Djabali berencana untuk mengidentifikasi efektor langsung progerin dalam perancah nuklir, selubung nuklir, dan bagian dalam nuklir untuk menentukan interaksi molekuler awal yang terganggu oleh ekspresi progerin. Untuk tujuan ini, mereka akan menggunakan antibodi anti-progerin dan model seluler HGPS, termasuk fibroblas dan sel prekursor yang berasal dari kulit yang dibuat dari biopsi kulit yang berasal dari pasien dengan HGPS (Bank Sel PRF). Mereka akan menggabungkan pencitraan biokimia dan seluler untuk mengidentifikasi efektor progerin dan menyelidiki kontribusinya terhadap kejadian molekuler yang mengarah pada perubahan fenotipik khas yang diamati pada sel HGPS yang bertanggung jawab atas perkembangan penyakit HGPS. Wawasan yang diperoleh dari studi ini akan memungkinkan identifikasi target terapeutik baru untuk pengobatan HGPS dan titik akhir seluler baru untuk menguji kemanjuran intervensi potensial. Kami berharap bahwa pekerjaan kami akan memberikan pengetahuan yang diperlukan untuk membawa kami dan tim lain di bidang HGPS lebih dekat untuk menemukan obat yang akan membantu anak-anak dengan HGPS hidup lebih lama dan sehat.

Karima Djabali, PhD, adalah Profesor Epigenetika Penuaan, Fakultas Kedokteran, Departemen Dermatologi dan Institut Teknik Medis (IMETUM) di Universitas Teknik Munich, Jerman. Dr. Djabali meraih gelar MSc dan PhD dalam Biokimia di Universitas Paris VII. Ia mengerjakan tesisnya di College de France (laboratorium Prof. F. Gros, Prancis) dan di Universitas Rockefeller (laboratorium Prof. G. Blobel, AS). Ia melakukan penelitian pascadoktoralnya di EMBL (Heidelberg, Jerman). Ia menerima jabatan Kuasa Penelitian di Pusat Penelitian Ilmiah Nasional (CNRS, Prancis) pada tahun 1994 dan menjabat sebagai ilmuwan peneliti asosiasi di Departemen Dermatologi, Universitas Columbia New York (AS) dari tahun 1999 hingga 2003. Setelah itu, Dr. Djabali menjabat sebagai asisten profesor di Departemen Dermatologi di Universitas Columbia New York (AS) dari tahun 2004 hingga 2009. Penelitian Dr. Djabali berpusat pada penuaan seluler dalam keadaan normal dan sakit, dengan fokus khusus pada patogenesis molekuler dan seluler dari penyakit penuaan dini, seperti sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). Penelitiannya menggabungkan biologi molekuler, biologi seluler, genetika, dan proteomik untuk mengidentifikasi jalur pensinyalan yang terkait dengan penuaan seluler untuk mengembangkan strategi pencegahan guna menunda dan/atau memperbaiki proses penuaan.

Laboratorium Dr. Misteli berupaya mengidentifikasi senyawa utama untuk pengembangan obat HGPS dengan menyaring kumpulan besar molekul kimia. Penghargaan Spesialisasi digunakan untuk membeli peralatan laboratorium robotik yang dibutuhkan untuk penelitian ini.

Tom Misteli adalah seorang ahli biologi sel yang terkenal secara internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Ia adalah Peneliti Senior dan Direktur Asosiasi di National Cancer Institute, NIH. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi genom spasial dan menerapkan pengetahuan ini untuk pengembangan strategi diagnostik dan terapi baru untuk kanker dan penuaan. Ia telah menerima banyak penghargaan termasuk Medali Emas dari Universitas Charles, Penghargaan Flemming, Penghargaan Gian-Tondury, Penghargaan Direktur NIH, dan Penghargaan Merit NIH. Ia bertindak sebagai penasihat untuk banyak lembaga nasional dan internasional dan bertugas di beberapa dewan redaksi termasuk Sel. Dia adalah Pemimpin Redaksi Jurnal Biologi Sel dan dari Opini Terkini dalam Biologi Sel.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) adalah kelainan genetik langka yang fatal yang ditandai dengan penuaan dini dan kematian pada usia rata-rata 13 tahun. Sebagian besar pasien HGPS membawa mutasi pada gen HGPS. LMNA gen (yang mengkode terutama lamin A dan lamin C) yang menyebabkan produksi 'progerin', protein abnormal yang mempertahankan modifikasi farnesil yang toksik. Eksperimen dengan model sel dan tikus HGPS telah secara meyakinkan menunjukkan bahwa jumlah total progerin yang difarnesilasi dan rasio progerin terhadap lamin A matang menentukan tingkat keparahan penyakit pada progeria dan merupakan faktor kunci untuk rentang hidup. Oleh karena itu, uji klinis yang sedang berlangsung mengevaluasi kemanjuran obat yang menghambat farnesilasi progerin pada pasien HGPS. Tujuan utama dari proyek ini adalah untuk mengembangkan metode untuk secara rutin dan akurat mengukur ekspresi progerin dan tingkat farnesilasinya, dan rasio progerin terhadap lamin A matang, dalam sel dari pasien HGPS. Pengukuran parameter ini akan membantu menilai efektivitas obat yang menargetkan farnesilasi progerin, serta strategi masa depan yang dirancang untuk menghambat pemrosesan abnormal (penyambungan) LMNA mRNA, penyebab HGPS pada sebagian besar pasien. Tujuan kedua adalah melakukan studi percontohan untuk pengembangan strategi throughput tinggi untuk mengidentifikasi mekanisme yang mengaktifkan abnormal LMNA penyambungan.

Vicente Andrés memperoleh gelar doktor dalam Ilmu Biologi dari Universitas Barcelona (1990). Selama pelatihan pascadoktoral di Rumah Sakit Anak, Universitas Harvard (1991-1994) dan Pusat Medis St. Elizabeth, Universitas Tufts (1994-1995), ia memimpin penelitian tentang peran faktor transkripsi homeobox dan MEF2 dalam proses diferensiasi dan proliferasi sel; dan selama periode ini pula ia mengembangkan minat dalam penelitian kardiovaskular. Kariernya sebagai ilmuwan peneliti independen dimulai pada tahun 1995 ketika ia diangkat sebagai Asisten Profesor Kedokteran di Tufts. Sejak saat itu, Dr. Andrés dan kelompoknya telah mempelajari remodeling vaskular selama aterosklerosis dan restenosis pasca-angioplasti, dan baru-baru ini mereka menyelidiki peran selubung nukleus dalam regulasi transduksi sinyal, ekspresi gen, dan aktivitas siklus sel pada penyakit kardiovaskular dan penuaan, dengan penekanan khusus pada lamin tipe A dan sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).

Setelah memperoleh posisi sebagai Ilmuwan Riset Tetap di Dewan Riset Nasional Spanyol (CSIC), Dr. Andrés kembali ke Spanyol pada tahun 1999 untuk mendirikan kelompok risetnya di Institut Biomedik Valencia, tempat ia bekerja sebagai Profesor Penuh. Sejak tahun 2006, kelompoknya telah menjadi anggota Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Ia bergabung dengan Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) pada bulan September 2009. Pada tahun 2010, ia dianugerahi Penghargaan Dokter Leon Dumont oleh Masyarakat Kardiologi Belgia.

Dr. Benchimol memiliki rekam jejak prestasi yang panjang dalam bidang fungsi p53. Ia akan menggunakan keahliannya untuk membangun data awal yang menarik dan menguji hipotesis baru mengenai peran p53 dalam memediasi penuaan dini yang ditunjukkan oleh sel-sel dari pasien sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). Tujuan pertama dirancang untuk menguji hipotesis bahwa progerin menyebabkan stres replikasi, yang pada gilirannya menimbulkan penghentian pertumbuhan penuaan, dan bahwa p53 bertindak di hilir stres replikasi yang disebabkan oleh progerin. Tujuan ini diikuti oleh tujuan yang lebih mekanistik yang dirancang untuk menentukan bagaimana progerin dan p53 berkolaborasi untuk menimbulkan respons penuaan.

Juli 2012: Kepada Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Amandemen Penghargaan Spesialisasi

Laboratorium Dr. Misteli berupaya mengidentifikasi senyawa utama untuk pengembangan obat HGPS dengan menyaring kumpulan besar molekul kimia. Penghargaan Spesialisasi digunakan untuk membeli peralatan laboratorium robotik yang dibutuhkan untuk penelitian ini.

Tom Misteli adalah seorang ahli biologi sel yang terkenal secara internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Ia adalah Peneliti Senior dan Direktur Asosiasi di National Cancer Institute, NIH. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi genom spasial dan menerapkan pengetahuan ini untuk pengembangan strategi diagnostik dan terapi baru untuk kanker dan penuaan. Ia telah menerima banyak penghargaan termasuk Medali Emas dari Universitas Charles, Penghargaan Flemming, Penghargaan Gian-Tondury, Penghargaan Direktur NIH, dan Penghargaan Merit NIH. Ia bertindak sebagai penasihat untuk banyak lembaga nasional dan internasional dan bertugas di beberapa dewan redaksi termasuk Sel. Dia adalah Pemimpin Redaksi Jurnal Biologi Sel dan dari Opini Terkini dalam Biologi Sel.

Lamin tipe A merupakan protein struktural penting dari nukleus dalam sel mamalia. Lamin merupakan komponen utama dari jalinan filamen yang terletak di permukaan bagian dalam selubung nukleus dan tidak hanya memberikan bentuk dan stabilitas mekanis pada nukleus, tetapi juga terlibat dalam proses seluler penting seperti replikasi DNA dan ekspresi gen. Selain lokasinya di pinggiran nukleus, terdapat kumpulan lamin tipe A yang lebih dinamis di bagian dalam nukleus, yang dianggap penting untuk proliferasi dan diferensiasi sel yang tepat. Dalam tiga belas tahun terakhir, lebih dari 300 mutasi pada gen yang mengkode lamin tipe A telah dikaitkan dengan berbagai penyakit manusia, termasuk penyakit penuaan dini Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). Mekanisme penyakit molekuler masih kurang dipahami sehingga menghambat pengembangan strategi terapi yang efektif. Mutasi pada gen lamin tipe A yang dikaitkan dengan HGPS menghasilkan produksi protein lamin A mutan, yang disebut progerin. Berbeda dengan lamin A normal, progerin terikat secara stabil pada membran nukleus, yang mengubah sifat mekanis nukleus. Hipotesis kerja kami mengusulkan bahwa progerin yang terikat pada membran juga sangat memengaruhi kumpulan lamin dinamis di dalam interior nukleus dan dengan demikian proliferasi dan diferensiasi sel.

Salah satu tujuan dari proyek ini adalah untuk mengidentifikasi mekanisme yang bertanggung jawab untuk menambatkan progerin ke membran nuklir dan untuk menemukan cara untuk secara khusus menghambat penjangkaran membran ini dengan prospek menyelamatkan kumpulan lamin dinamis dan dengan demikian mengembalikan fenotipe seluler yang terkait dengan HGPS. Temuan sebelumnya menunjukkan bahwa kumpulan lamin dinamis ini dalam kompleks dengan protein lain mengatur proliferasi sel melalui jalur protein retinoblastoma (pRb). Untuk mendukung hipotesis kami, baru-baru ini ditunjukkan bahwa pada sel-sel dari pasien HGPS, jalur pRb memang terganggu. Dalam tujuan kedua dari proyek kami, kami mengusulkan untuk mempelajari efek progerin pada regulasi, dinamika dan aktivitas kumpulan lamin A nukleoplasma seluler dan protein terkaitnya serta dampaknya pada pensinyalan pRb pada detail molekuler. Hasil penelitian kami diharapkan dapat menjelaskan mekanisme molekuler penyebab penyakit di balik HGPS dan dapat membantu mengidentifikasi target obat baru dan obat-obatan untuk terapi yang lebih efisien dan terarah.

Dr. Dechat meraih gelar MSc dan PhD dalam bidang Biokimia di Universitas Wina, Austria. Setelah setahun menjadi PostDoc di Departemen Riset Neuromuskular Universitas Kedokteran Wina, ia menjadi PostDoc di laboratorium Prof. Robert Goldman, Universitas Northwestern, Sekolah Kedokteran Feinberg, Chicago, Illinois dari tahun 2004-2009, yang meneliti karakterisasi struktural dan fungsional lamin nuklir dalam kondisi sehat dan sakit dengan fokus utama pada mekanisme yang menyebabkan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford akibat ekspresi progerin. Sejak tahun 2010, ia menjadi Asisten Profesor di Laboratorium Max F. Perutz, Universitas Kedokteran Wina, yang mempelajari sifat struktural dan fungsional lamin tipe A nukleoplasma dan LAP2 selama siklus sel dan berbagai penyakit yang terkait dengan mutasi pada lamin A/C dan LAP2.

Dalam penelitian ini, laboratorium Dr. Eriksson berencana untuk menggunakan model yang baru mereka kembangkan untuk progeria dengan ekspresi mutasi gen LMNA yang paling umum di tulang. Mereka sebelumnya telah menunjukkan bahwa penekanan ekspresi mutasi progeria setelah perkembangan penyakit kulit progeria menyebabkan pembalikan fenotipe penyakit yang hampir lengkap (Sagelius, Rosengard et al. 2008). Perkembangan penyakit progeria akan dipantau di jaringan tulang pada titik waktu yang berbeda setelah penghambatan mutasi untuk menganalisis kemungkinan pembalikan penyakit. Hasil awal mereka menunjukkan gejala klinis yang membaik dan memberikan harapan untuk mengidentifikasi kemungkinan pengobatan dan penyembuhan untuk penyakit ini.

Dr. Eriksson meraih gelar MSc Biologi Molekuler di Universitas Umeå, Swedia pada tahun 1996, dan gelar Ph.D. di bidang Neurologi dari Institut Karolinska pada tahun 2001. Ia menjadi peneliti pascadoktoral di Institut Riset Genom Manusia Nasional, Institut Kesehatan Nasional 2001-2003, dan telah menjadi pemimpin kelompok PI/Penelitian dan Asisten Profesor di Departemen Biosains dan Nutrisi di Institut Karolinska sejak tahun 2003. Ia juga merupakan Associate Professor di bidang Genetika Medis di Institut Karolinska. Minat penelitiannya meliputi Progeria dan mekanisme genetik penuaan.

Desember 2011 (tanggal mulai 1 Maret 2012): Kepada Colin L. Stewart D.Phil, Institut Biologi Medis, Singapura; “Mendefinisikan dasar molekuler pada kemunduran otot polos vaskular pada Progeria

Anak-anak penderita Progeria meninggal karena penyakit kardiovaskular, baik serangan jantung maupun stroke. Selama dekade terakhir, telah menjadi jelas bahwa jaringan utama yang terkena Progeria adalah pembuluh darah anak. Progeria tampaknya melemahkan dinding otot pembuluh darah dengan cara tertentu menyebabkan sel-sel otot polos mati. Hal ini tidak hanya dapat membuat pembuluh darah lebih rapuh, tetapi juga merangsang pembentukan plak yang menyebabkan penyumbatan pembuluh darah. Kedua hasil tersebut mengakibatkan pembuluh darah gagal berfungsi dan, jika ini terjadi pada pembuluh jantung, ini akan mengakibatkan serangan jantung.

Colin Stewart dan koleganya Oliver Dreesen berencana untuk mempelajari bagaimana bentuk cacat dari protein nuklir Lamin A (progerin) secara khusus memengaruhi pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel otot polos dalam pembuluh darah. Dengan menggunakan teknologi sel punca, Colin dan koleganya mampu memperoleh sel punca dari sel kulit yang dibuat dari 2 anak penderita Progeria. Sel punca khusus pasien ini kemudian diubah menjadi sel otot polos yang menyerupai sel otot polos dari pembuluh darah. Menariknya, sel otot polos ini menghasilkan kadar progerin tertinggi, dibandingkan dengan jenis sel lainnya, yang menunjukkan kemungkinan alasan mengapa pembuluh darah sangat terpengaruh pada Progeria. Sel otot polos dengan progerin menunjukkan bukti kerusakan pada DNA dalam inti sel. Colin dan Oliver akan menggunakan sel ini dan sel lain yang berasal dari sel punca untuk memahami jenis DNA apa yang rusak dan proses biokimia apa, yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel otot polos yang dipengaruhi oleh progerin. Dengan mampu mempelajari langsung sel otot polos yang diciptakan kembali dari anak-anak penderita Progeria, mereka berharap dapat mengidentifikasi secara tepat apa yang salah dengan sel-sel tersebut sehingga dapat mengembangkan prosedur baru untuk menguji obat-obatan baru yang pada akhirnya dapat membantu mengobati anak-anak yang terkena dampak.

Colin Stewart menerima gelar D. Phil dari Universitas Oxford tempat ia mempelajari interaksi antara teratokarsinoma, cikal bakal sel ES, dan embrio tikus awal. Setelah bekerja pascadoktoral dengan Rudolf Jaenisch di Hamburg, ia menjadi ilmuwan staf di EMBL di Heidelberg. Di sana ia berperan penting dalam menemukan peran sitokin LIF dalam memelihara sel ES tikus. Ia juga memulai minatnya pada lamin nuklir dan arsitektur nuklir dalam perkembangan. Ia melanjutkan studinya tentang lamin, sel punca, dan pencetakan genomik setelah pindah ke Roche Institute of Molecular Biology di New Jersey. Pada tahun 1996 ia pindah ke program penelitian ABL di Frederick, Maryland dan pada tahun 1999 diangkat sebagai Kepala Laboratorium Kanker dan Biologi Perkembangan di National Cancer Institute. Dalam dekade terakhir minatnya difokuskan pada arsitektur fungsional inti sel dalam sel punca, regenerasi, penuaan, dan penyakit, khususnya yang berkaitan dengan bagaimana fungsi nuklir terintegrasi dengan dinamika sitoskeletal dalam perkembangan dan penyakit. Sejak Juni 2007 ia telah menjadi peneliti utama senior dan asisten direktur di Institut Biologi Medis di Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen saat ini adalah Peneliti Senior di Institute of Medical Biology di Singapura. Setelah menyelesaikan gelar sarjananya di Bern, Swiss, Oliver menduduki jabatan peneliti di Pasteur Institute di Paris dan University of California, San Diego. Ia memperoleh gelar doktor dari The Rockefeller University di New York, tempat ia mempelajari struktur dan fungsi ujung kromosom (telomer) selama variasi antigenik pada Trypanosoma Afrika. Minat penelitiannya saat ini berfokus pada peran telomer dalam penyakit manusia, penuaan, dan pemrograman ulang sel.

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) adalah penyakit langka dan melemahkan yang disebabkan oleh mutasi pada protein lamin A. Penelitian terdahulu telah mengidentifikasi mutasi pada lamin A yang menyebabkan penyakit tersebut dan telah mengevaluasi fungsi abnormalnya pada sel manusia dan pada model tikus HGPS. Informasi ini, ditambah dengan studi ekspresi genomik yang membandingkan sel HGPS dengan sel dari individu yang tidak terpengaruh, telah secara dramatis memajukan pemahaman kita tentang penyakit ini. Satu area yang telah diabaikan dalam penelitian HGPS adalah analisis menyeluruh tentang perubahan metabolik yang terjadi pada sel HGPS relatif terhadap kontrol yang sehat. Kelainan metabolik menyertai banyak penyakit manusia (misalnya aterosklerosis, diabetes, dan kanker), dan evaluasi klinis HGPS menunjukkan kelainan kronis pada jalur metabolisme dasar.

Metabolit seluler merupakan zat biokimia yang—bersama dengan protein dan asam nukleat—mencakup seluruh repertoar molekul dalam sel. Dengan demikian, perubahan metabolisme dapat dikatakan sama pentingnya dengan perubahan ekspresi gen dalam patogenesis penyakit. Memang, bidang “metabolomik” yang sedang berkembang pesat telah menghasilkan banyak penemuan penting yang menghubungkan metabolit tunggal terhadap penyakit manusia tertentu, termasuk leukemia dan kanker prostat metastatik. Oleh karena itu, identifikasi metabolit dan jalur metabolisme yang diubah dalam HGPS akan memberikan wawasan tentang patogenesis penyakit dan dapat mengungkap strategi terapi yang sama sekali baru. Hal ini terutama berkaitan dengan HGPS, karena banyak penelitian berbasis sel dan in vivo telah menunjukkan bahwa mutasi lamin A tidak menyebabkan kerusakan ireversibel dan bahwa fenotipe HGPS seluler, jika diobati dengan tepat, sebenarnya dapat dihilangkan.

Setelah menyelesaikan pemeriksaan komparatif yang komprehensif dari metabolit yang ada dalam sel yang berasal dari donor sehat dan pasien HGPS, uji biokimia dan berbasis sel lanjutan akan menentukan apakah metabolit utama yang diidentifikasi dalam pemeriksaan dapat menginduksi fenotipe HGPS dalam sel sehat, atau membalikkan fenotipe HGPS dalam sel yang sakit. Akibatnya, penelitian ini tidak hanya akan mengungkap bagaimana mutasi lamin A terkait HGPS memengaruhi jalur metabolisme global dalam sel manusia, tetapi juga akan mulai mengevaluasi apakah penargetan jalur ini merupakan pendekatan yang efektif untuk intervensi terapeutik.

Laboratorium Taatjes menggabungkan keahlian dalam biokimia, proteomik, dan mikroskopi krio-elektron untuk mempelajari mekanisme dasar yang mengatur ekspresi gen manusia. Laboratorium ini juga menerapkan pendekatan genomik dan metabolomik untuk membantu menghubungkan temuan mekanistik dengan konsekuensi fisiologis. Studi metabolomik di laboratorium Taatjes, bersama dengan studi mekanistik dengan isoform p53 yang menyebabkan penuaan dini, menjadi dasar untuk studi HGPS ini.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode lamin A dan C. Anak-anak dengan HGPS mengalami kerontokan rambut, cacat tulang, kehilangan jaringan lemak, dan tanda-tanda penuaan dini lainnya sebelum meninggal karena stroke atau infark miokard di awal masa remaja mereka. Studi post-mortem mengungkapkan hilangnya sel otot polos vaskular secara drastis di pembuluh darah yang lebih besar pada pasien HGPS. Sel otot polos vaskular sangat penting untuk fungsi normal pembuluh darah, dan hilangnya sel otot polos vaskular dapat menjadi kekuatan pendorong di balik penyakit kardiovaskular yang mematikan pada HGPS.

Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa sel-sel kulit dari pasien HGPS lebih sensitif terhadap tekanan mekanis, yang mengakibatkan peningkatan kematian sel saat mengalami peregangan berulang. Dalam proyek ini, kami akan menguji apakah peningkatan sensitivitas terhadap tekanan mekanis juga bertanggung jawab atas hilangnya sel-sel otot polos vaskular secara progresif pada HGPS, karena pembuluh darah besar terpapar pada tekanan pembuluh darah berulang pada setiap detak jantung. Dikombinasikan dengan gangguan pengisian ulang sel-sel yang rusak, peningkatan sensitivitas mekanis dapat menyebabkan hilangnya sel-sel otot polos vaskular secara progresif dan perkembangan penyakit kardiovaskular pada HGPS.

Untuk mempelajari efek stres mekanis pada sel otot polos vaskular secara in vivo, kami akan menggunakan prosedur pembedahan untuk meningkatkan tekanan darah secara lokal atau menciptakan cedera vaskular pada pembuluh darah besar, lalu membandingkan efeknya pada kelangsungan hidup dan regenerasi sel otot polos vaskular pada model tikus HGPS dan pada kontrol yang sehat. Wawasan yang diperoleh dari penelitian ini akan menghasilkan informasi baru tentang mekanisme molekuler yang mendasari penyakit kardiovaskular pada HGPS dan dapat memberikan petunjuk baru dalam pengembangan pendekatan terapeutik.

Dr. Lammerding adalah Asisten Profesor di Cornell University di Departemen Teknik Biomedis dan Weill Institute for Cell and Molecular Biology. Sebelum pindah ke Cornell University pada tahun 2011, Dr. Lammerding bekerja sebagai Asisten Profesor di Departemen Kedokteran di Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital dan menjabat sebagai Dosen di Massachusetts Institute of Technology. Laboratorium Lammerding mempelajari biomekanik subseluler dan respons pensinyalan seluler terhadap rangsangan mekanis, dengan fokus khusus pada bagaimana mutasi pada protein amplop nuklir seperti lamin dapat membuat sel lebih sensitif terhadap stres mekanis dan memengaruhi pensinyalan mekanotransduksi mereka. Wawasan yang diperoleh dari pekerjaan ini dapat mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekuler yang mendasari berbagai laminopati, sekelompok penyakit yang beragam termasuk sindrom progeria Hutchison-Gilford, distrofi otot Emery-Dreifuss, dan lipodistrofi parsial familial.

Lamin nuklir tipe A dan B adalah protein yang terletak di dalam nukleus sel. Protein-protein ini membentuk jaringan struktural yang terpisah, tetapi saling berinteraksi di dalam nukleus. Lamin sangat penting untuk menentukan ukuran, bentuk, dan sifat mekanis nukleus; dan menyediakan perancah intranukleus untuk mengatur kromosom. Kami telah menemukan bahwa ketika satu jaringan lamin diubah oleh mutasi yang menyebabkan malfungsi, yang lain juga ikut berubah. Meskipun bentuk khas dan atipikal Sindrom Progeria Hutchinson Gilford disebabkan oleh mutasi yang berbeda pada gen lamin nuklir A, kami telah menemukan bahwa jaringan lamin tipe B pada sel pasien progeria juga mengalami perubahan yang tidak normal. Lamin tipe B diekspresikan dalam semua sel somatik sejak pembuahan dan seterusnya, dan diketahui penting dalam mengatur banyak fungsi nuklir termasuk replikasi DNA dan transkripsi gen. Namun, sedikit perhatian telah diberikan pada isoform lamin B dan perannya dalam progeria. Dalam proposal ini, tujuan kami adalah untuk menentukan efek dari ekspresi progerin, bentuk mutan lamin A yang paling sering ditemukan, dan mutasi lamin A progeria atipikal lainnya pada ekspresi, struktur, dan fungsi lamin tipe B. Studi pendahuluan kami menunjukkan bahwa perubahan pada jaringan lamin tipe B merupakan mediator penting dari patologi seluler di HGPS, karena interaksinya dengan lamin tipe A. Kami akan memeriksa perubahan pada lamin tipe B pada sel pasien progeria dan hubungannya dengan cacat pertumbuhan sel dan penuaan dini. Kami juga akan menyelidiki efek penghambatan farnesiltransferase pada ekspresi, modifikasi, dan stabilitas lamin tipe B. Hal ini penting karena lamin tipe B biasanya mengalami farnesilasi secara stabil. Studi yang diusulkan ini sangat tepat waktu mengingat uji klinis yang sedang berlangsung yang melibatkan pasien progeria yang menggunakan obat yang menghambat farnesilasi protein. Studi kami menjanjikan untuk memberikan wawasan baru tentang mekanisme molekuler yang bertanggung jawab atas penuaan dini sel pada pasien dengan penyakit yang mematikan ini. Hasil investigasi kami akan mengungkap wawasan mengenai target potensial tambahan yang perlu dipertimbangkan dalam pengembangan terapi baru untuk pasien HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, adalah Profesor Stephen Walter Ranson dan Ketua Departemen Biologi Sel dan Molekuler di Sekolah Kedokteran Feinberg Universitas Northwestern di Chicago. Dr. Goldman menerima gelar PhD dalam bidang biologi dari Universitas Princeton dan melakukan penelitian pascadoktoral di Universitas London dan di Institut Virologi MRC di Glasgow. Ia bertugas di fakultas Universitas Case Western Reserve, Universitas Carnegie-Mellon dan menjadi Ilmuwan Tamu di Laboratorium Cold Spring Harbor sebelum bergabung dengan Northwestern. Ia secara luas diakui sebagai otoritas pada struktur dan fungsi sistem filamen intermediet nukleoskeletal dan sitoskeletal. Pada awal 1980-an ia menjadi terpesona dengan penemuan bahwa lamin adalah bentuk nuklir dari filamen intermediet. Sejak saat itu, laboratorium penelitiannya telah menunjukkan bahwa lamin nuklir adalah penentu ukuran dan bentuk nukleus dan bahwa mereka adalah faktor yang sangat penting dalam pembongkaran dan perakitan kembali nukleus selama pembelahan sel. Kelompok penelitiannya selanjutnya menunjukkan bahwa lamin berkumpul menjadi perancah molekuler di dalam inti sel yang diperlukan untuk replikasi DNA, transkripsi, dan pengaturan kromatin. Dalam beberapa tahun terakhir, minatnya pada lamin difokuskan pada dampak mutasi lamin A yang menyebabkan penyakit penuaan dini Sindrom Progeria Hutchinson Gilford dan bentuk progeria atipikal lainnya. Hal ini mengarahkan penelitiannya untuk menentukan peran lamin dalam pengaturan kromosom, dalam mengatur modifikasi epigenetik kromatin, dan dalam proliferasi dan penuaan sel.

Dr. Goldman adalah Fellow dari American Association for the Advancement of Science (AAAS), dan telah menerima Ellison Medical Foundation Senior Scholar dan NIH MERIT Awards. Ia adalah penulis yang produktif, telah menyunting banyak volume untuk Cold Spring Harbor Laboratory Press dan menjabat sebagai Associate Editor untuk FASEB Journal dan Molecular Biology of the Cell. Ia telah terpilih untuk berbagai posisi di perkumpulan ilmiah termasuk Dewan Direksi AAAS, Dewan dan Presiden American Society for Cell Biology, dan menjadi Presiden American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs. Ia telah bertugas di berbagai komite peninjau untuk American Cancer Society dan NIH, adalah Direktur Whitman Center of the Marine Biological Laboratory dan sering diundang untuk mengorganisir dan berbicara di pertemuan internasional baik di dalam maupun luar negeri.

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen lamin A, yang mengakibatkan produksi dan akumulasi protein penyakit mutan yang disebut progerin. Karena protein ini terakumulasi, menentukan bagaimana protein ini terdegradasi penting dari sudut pandang terapeutik. Fokus penelitian ini adalah untuk menentukan jalur pembersihan seluler yang bertanggung jawab untuk mendegradasi protein progerin. Dengan menggunakan informasi ini, kami berharap dapat memanipulasi jalur tersebut untuk memfasilitasi pembersihan progerin, dengan tujuan meningkatkan terapi saat ini atau di masa mendatang untuk HGPS.

Dr. Graziotto adalah seorang Postdoctoral Fellow di Departemen Neurologi di Rumah Sakit Umum Massachusetts. Saat ini ia bekerja di laboratorium Dr. Dimitri Krainc. Fokus utama laboratorium ini adalah studi tentang gangguan neurodegeneratif di mana protein mutan terakumulasi dan membentuk agregat. Laboratorium ini mempelajari mekanisme pembersihan protein ini untuk mengidentifikasi pengubah jalur ini yang dapat mengarah pada target pengobatan di masa mendatang.

"Progeria" menggambarkan sejumlah kelainan yang menunjukkan berbagai aspek penuaan dini atau progeria segmental. Ini termasuk HGPS dan MAD, keduanya dengan mutasi LMNA, dan kelainan perbaikan DNA sindrom Cockayne dan Werner. Selain itu, ada sejumlah kasus progeria "atipikal" dengan ciri-ciri yang tumpang tindih tetapi berbeda. PRF telah mengumpulkan garis sel dan/atau DNA pada 12 kasus progeria atipikal tersebut, yang mewakili kelompok terbesar yang pernah dikumpulkan. DNA telah diperiksa untuk mutasi ekson LMNA dan tidak ditemukan, dan saat ini sedang diuji untuk mutasi ZMPSTE di lab Dr. Glover. Selain itu, mereka memiliki fenotipe yang berbeda dari sindrom Werner dan Cockayne klasik. Oleh karena itu, individu-individu ini memiliki mutasi pada gen progeria yang unik. Karena sebagian besar kasus tersebut bersifat sporadis, ini merupakan tugas yang berat. Namun, selama beberapa tahun terakhir kemajuan teknis yang luar biasa telah dicapai di bidang pengurutan DNA. Pengurutan ekson genom utuh, atau “pengurutan eksom”, telah berhasil digunakan untuk mengidentifikasi gen mutan untuk sejumlah sifat monogenik termasuk sindrom Miller, sindrom Kabuki, keterbelakangan mental non-spesifik, sindrom Perrault dan banyak lainnya, dengan banyak penelitian lain yang sedang berlangsung termasuk banyak penelitian baru mutasi. Ini adalah alat yang ampuh untuk identifikasi gen dan diperkirakan bahwa dalam beberapa tahun ke depan, kita akan memahami penyebab genetik dari sebagian besar sifat monogenik.

Mengingat kemajuan teknologi ini dan ketersediaan pasien yang serupa, Dr. Glover berhipotesis bahwa mutasi yang bertanggung jawab atas progeria atipikal dapat diidentifikasi dengan pengurutan eksom secara keseluruhan dari sampel pasien ini. Mengidentifikasi mutasi ini penting untuk memahami etiologi penyakit, mengembangkan perawatan yang efektif, dan dalam mengembangkan pengetahuan tentang jalur molekuler dan seluler yang saling berpotongan dan berinteraksi dalam progeria dan penuaan normal. Namun, ini menantang mengingat bahwa ini semua tampaknya merupakan mutasi de novo dan fenotipenya heterogen. Hasil langsung dari penelitian ini adalah penemuan 7-15 mutasi baru yang mungkin merusak untuk setiap keluarga yang dimiliki oleh anggota keluarga yang terkena dampak dan mungkin unik untuk keluarga tersebut. Analisis gabungan gen-gen ini di 6-12 keluarga mungkin akan mengungkap contoh alel merusak yang berbeda dari gen yang sama, atau cacat yang berbeda dalam jalur fungsional yang sama, yang muncul dalam beberapa keluarga, sehingga memberikan pandangan pertama tentang gen/jalur kandidat baru untuk progeria. Jika berhasil, dampak temuannya bisa besar dan relevan secara langsung tidak hanya bagi pasien yang terkena dan, karena fitur yang tumpang tindih, juga bagi bentuk progeria lain termasuk HGPS serta penuaan normal.

Dr. Glover adalah seorang Profesor di Departemen Genetika Manusia dan Pediatri di Universitas Michigan. Ia adalah penulis lebih dari 120 publikasi penelitian dan bab buku. Dr. Glover telah terlibat aktif dalam penelitian Progeria selama lebih dari satu dekade dan telah menjadi anggota Komite Penelitian Medis PRF sejak didirikan pada tahun 2004. Laboratoriumnya terlibat dalam upaya penelitian yang pertama kali mengidentifikasi mutasi gen LMNA pada HGPS dan dalam menunjukkan bahwa penghambat farnisliasi dapat membalikkan kelainan nuklir sel HGPS, yang membuka pintu untuk uji klinis. Minat utama laboratoriumnya adalah mekanisme dan konsekuensi ketidakstabilan genom pada penyakit genetik manusia. Upaya saat ini ditujukan untuk memahami mekanisme molekuler yang terlibat dalam menghasilkan mutasi varian nomor salinan (CNV) dalam genom manusia. Ini adalah bentuk mutasi yang umum namun baru-baru ini dikenali yang penting dalam variasi manusia normal dan berbagai penyakit genetik. Namun, tidak seperti bentuk mutasi lainnya, tidak sepenuhnya dipahami bagaimana mutasi terbentuk dan faktor risiko genetik dan lingkungan yang terlibat.

Tujuan dari proyek ini adalah untuk menentukan dasar molekuler dari kelainan replikasi dan ketidakstabilan genom pada sel sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). HGPS adalah penyakit penuaan dini yang dominan dan pasien penyakit ini memiliki rentang hidup rata-rata hanya 13 tahun. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi titik pada 1822 atau 1824 pada ekson 11 gen lamin A, yang menghasilkan produksi sporadis protein mutan lamin A dengan 50 asam amino yang terpotong secara internal, yang disebut progerin. Lamin A adalah komponen dalam utama dari selubung dan kerangka nuklir sel dan keberadaan progerin menyebabkan morfologi nuklir abnormal dan ketidakstabilan genom pada sel HGPS. Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa progerin juga diproduksi pada individu yang menua normal dan kadarnya tampaknya meningkat seiring bertambahnya usia dengan rata-rata 3% per tahun di arteri koroner. Peningkatan ini sesuai dengan banyak aspek patologi kardiovaskular pada pasien HGPS dan geriatri, yang menyiratkan peran penting progerin dalam penuaan dan penyakit terkait penuaan seperti kanker dan penyakit kardiovaskular.

Meskipun penyebab genetik HGPS diketahui, mekanisme molekuler yang menyebabkan aksi progerin menyebabkan fenotipe terkait penuaan dini masih jauh dari jelas. Kami dan yang lainnya baru-baru ini menunjukkan bahwa HGPS memiliki fenotipe ketidakstabilan genom yang disebabkan oleh akumulasi seluler dari kerusakan untai ganda DNA (DSB). Akumulasi DSB juga merupakan penyebab umum penuaan sistemik. Kami juga menemukan bahwa Penyakit Xeroderma Pigmentosa grup A (XPA) salah lokasi ke situs DSB dalam sel HGPS, yang menyebabkan penghambatan perbaikan DSB. Deplesi XPA dalam sel HGPS sebagian memulihkan perbaikan DSB. Berdasarkan temuan ini, kami berhipotesis bahwa akumulasi kerusakan DNA dalam HGPS kemungkinan besar disebabkan oleh aktivitas abnormal pada garpu replikasi yang menghasilkan DSB yang tidak dapat diperbaiki, yang menyebabkan penghentian replikasi dini atau penuaan replikatif. Mengingat fakta bahwa sel HPGS dicirikan dengan penghentian replikasi dini dan penuaan replikatif prematur, mengungkap mekanisme yang mendasari aktivitas yang rusak pada garpu replikasi dapat menjadi kunci untuk memahami penyebab fenotipe HGPS. Pemahaman tersebut dapat mengarah pada strategi baru untuk pengobatan penyakit dengan mengintervensi jalur molekuler penyebab penyakit. Di sisi lain, diketahui bahwa pasien HGPS tampaknya bebas kanker. Meskipun mekanismenya masih belum diketahui, hal itu dapat dikaitkan dengan penuaan replikatif prematur HPGS. Dalam proyek penelitian ini, kami akan menentukan dasar molekuler akumulasi DSB dalam HGPS dengan fokus pada pemahaman bagaimana kerusakan DNA terjadi pada cabang replikasi. Selanjutnya, kami akan menentukan apakah progerin berinteraksi dengan faktor replikasi DNA dan bagaimana interaksi tersebut menyebabkan kelainan replikasi.

Dr. Zou adalah seorang profesor di Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler di Quillen College of Medicine di East Tennessee State University. Ia menerima gelar doktor di bidang Biofisika pada tahun 1991 dari Clark University. Penelitian Dr. Zou terutama difokuskan pada pemahaman ketidakstabilan genom pada kanker dan jalur terkait termasuk perbaikan DNA dan titik pemeriksaan kerusakan DNA. Ia baru-baru ini tertarik pada ketidakstabilan genom dan respons kerusakan DNA pada progeria yang disebabkan oleh pematangan prelamin A yang tidak sempurna, khususnya Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford, dan kelompoknya telah membuat temuan menarik tentang mekanisme molekuler ketidakstabilan genom pada HGPS.

Penelitian Dr. Cao akan menyelidiki efek Everolimus pada sel HGPS, baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan Lanafarnib. Penelitian ini akan memungkinkan evaluasi potensi terapeutik dan dasar mekanistik untuk pendekatan terapeutik kombinatorial tersebut.

Dr. Cao adalah Asisten Profesor di Departemen Biologi Sel dan Genetika Molekuler di Universitas Maryland. Laboratorium Dr. Cao tertarik untuk mempelajari mekanisme seluler pada progeria dan penuaan normal.

Minat penelitian Dr. Makarov adalah di bidang penyambungan prekursor messenger RNA (pre-mRNA). Penyambungan pre-mRNA adalah proses seluler di mana urutan non-coding (intron) dihilangkan dan urutan coding (ekson) disatukan untuk menghasilkan mRNA untuk produksi protein. Penyambungan pre-mRNA agak mirip dengan penyuntingan film: jika tidak dilakukan dengan benar, dua adegan yang tidak cocok dapat digabungkan menjadi satu episode, yang tidak masuk akal. Dalam penyambungan, jika batas ekson-intron (situs penyambungan) tidak diidentifikasi dengan benar, mRNA yang salah akan diproduksi. Dari sini protein yang salah akan disintesis dan ini dapat menyebabkan penyakit. Untuk memperluas analogi, skenario film diubah secara dramatis oleh pemilihan adegan; dengan cara yang sama, dalam sel hidup, pre-mRNA dapat diproses dengan cara yang berbeda melalui penggunaan alternatif situs penyambungan yang berbeda. Fenomena ini disebut penyambungan alternatif dan memungkinkan produksi beberapa protein dari satu gen. Dr. Makarov saat ini berfokus pada studi penyambungan alternatif terkait penyakit. Proyek utama yang sedang berlangsung adalah pada studi penyambungan pre-mRNA terkait penuaan pada gen LMNA manusia, yang mengkode protein lamin A dan C, dan khususnya, penyambungan abnormal yang menyebabkan penuaan dini pada pasien Sindrom Progeria Hutchinson Gilford. Tujuannya adalah untuk mengidentifikasi protein yang memodulasi hasil penyambungan spesifik yang, pada gilirannya, cenderung memengaruhi kecepatan proses penuaan. Dalam hal ini, penargetan farmasi terhadap protein yang diidentifikasi dalam penelitian yang diusulkan — penghambatan fungsi mereka oleh molekul kecil yang berinteraksi — dapat mengarah pada penemuan obat baru yang mampu memperlambat proses penuaan. Proyek lain yang sedang berlangsung adalah: (i) Studi penyambungan alternatif SCLC (kanker paru-paru sel kecil) terkait pre-mRNA aktinin-4; (ii) Pengaturan penyambungan alternatif hTERT sebagai modalitas terapi kanker yang potensial.

Dr. Makarov lahir dan tumbuh di Leningrad, Uni Soviet, tempat ia juga lulus dari Universitas Politeknik Leningrad, Departemen Biofisika, pada tahun 1980. Ia memperoleh gelar Ph.D. dalam Biologi Molekuler dari Institut Fisika Nuklir Leningrad, Departemen Biofisika Molekuler dan Radiasi, Uni Soviet pada tahun 1986 untuk studi mekanisme molekuler biosintesis protein. Ketika Tirai Besi terangkat, ia mendapat kesempatan untuk pergi ke luar negeri, dan bekerja di Amerika Serikat selama tiga tahun dari tahun 1990-1993 (Universitas Washington, St. Louis dan UC Davis) tempat ia melanjutkan studi pemrosesan RNA pada bakteri. Pada tahun 1993 ia pindah ke Eropa dan mulai bekerja di Ecole Normale Supérieure, Paris, Prancis, tempat ia mempelajari efisiensi inisiasi translasi. Pada saat itu ia mulai berpikir untuk menerapkan pengalaman eksperimentalnya dari studi translasi prokariotik ke area ekspresi gen eukariotik yang lebih rumit dan berkembang cepat. Maka, sejak 1994, ia menekuni minat penelitiannya di bidang penyambungan pra-mRNA. Pada tahun 1997, Dr. Makarov mendapat kesempatan langka untuk bergabung dengan salah satu laboratorium terbesar di bidang pemrosesan RNA, laboratorium Reinhard Lührmann di Jerman, tempat dilakukannya pekerjaan perintis dalam isolasi partikel ribonukleoprotein nuklir kecil. Pekerjaannya berlanjut di laboratorium Lührmann hingga 2005, dan penekanan penelitiannya adalah pada pemurnian dan karakterisasi spliceosom. Pada tahun 2007, Dr. Makarov diangkat sebagai dosen di Divisi Biosains, Universitas Brunel, London Barat, tempat penelitiannya saat ini difokuskan pada penyambungan alternatif terkait penyakit.

Dr. Lieb adalah Associate Professor di Departemen Biologi dan Carolina Center for Genome Sciences. Proyek-proyek di laboratoriumnya disatukan oleh tujuan ilmiah untuk memahami hubungan antara pengemasan DNA, penargetan faktor transkripsi, dan ekspresi gen. Mereka menggunakan tiga sistem biologis: S. cerevisiae (ragi roti) untuk membahas mekanisme molekuler dasar; C. elegans untuk menguji pentingnya mekanisme tersebut dalam organisme multiseluler sederhana; dan (3) lini sel dan sampel klinis untuk secara langsung menginterogasi fungsi kromatin dalam perkembangan dan penyakit manusia. Eksperimen tersebut akan dilakukan oleh rekan pascadoktoral Dr. Kohta Ikegami, yang dilatih sebagai mahasiswa pascasarjana di Universitas Tokyo.

Dr. Misteli dan timnya tengah mengembangkan strategi terapi baru untuk Progeria. Pekerjaan kelompoknya difokuskan pada upaya mengganggu produksi protein progerin menggunakan alat molekuler yang sangat spesifik dan menemukan molekul kecil baru untuk melawan efek merugikan progerin pada sel pasien. Upaya ini akan menghasilkan pemahaman biologi sel yang terperinci tentang sel Progeria dan membawa kita lebih dekat ke terapi berbasis molekuler untuk Progeria.

Dr. Misteli adalah Peneliti Senior di National Cancer Institute, tempat ia mengepalai Cell Biology of Genomes Group dan NCI Cellular Screening Initiative. Ia adalah anggota NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Dr. Misteli telah memelopori teknologi untuk menganalisis fungsi gen dalam sel hidup dan karyanya telah memberikan wawasan mendasar tentang fungsi genom. Dr. Misteli telah menerima banyak penghargaan nasional dan internasional atas karyanya dan ia menjabat dalam berbagai fungsi penasihat dan editorial.

Sel iPS, atau sel punca pluripoten terinduksi adalah sel yang awalnya merupakan jenis sel dewasa yang mudah diperoleh dan tumbuh di laboratorium, dan diperlakukan dengan "isyarat" biokimia yang memberi sinyal pada mesin genetik sel untuk mengubahnya menjadi sel punca yang belum matang. Sel punca ini kemudian diberi "isyarat" biokimia tambahan untuk tumbuh lagi, tetapi tidak menjadi jenis sel aslinya. Misalnya, sel kulit (dewasa) dapat diubah terlebih dahulu menjadi sel punca (belum matang) dan kemudian diubah menjadi sel vaskular (dewasa). Teknologi canggih ini sangat penting untuk penelitian Progeria, di mana kita tidak dapat memperoleh sel pembuluh darah, jantung, dan tulang manusia hidup dari anak-anak penderita Progeria untuk penelitian. Kemampuan untuk mengambil sel kulit Progeria, yang tumbuh dengan mudah di PRF Cell and Tissue Bank, dan membuat sel pembuluh darah Progeria, akan memungkinkan kita untuk mempelajari penyakit jantung pada Progeria dengan cara yang benar-benar baru.

Sel-sel ini akan sangat berguna untuk tujuan penyimpanan dan distribusi kepada anggota komunitas penelitian Progeria untuk penelitian dasar dan pengembangan obat. Dr. Stanford akan mengembangkan beberapa sel iPS Progeria untuk memodelkan sel induk penyakit vaskular Progeria (VSMC), yang jumlahnya sangat sedikit pada Progeria.

Dr. Stanford adalah Ketua Riset Kanada di bidang Bioteknologi Sel Punca & Genomik Fungsional, dan Associate Professor & Associate Director dari Institute of Biomaterials & Biomedical Engineering di University of Toronto. Ia juga merupakan salah satu Direktur Ilmiah Ontario Human iPS Cell Facility. Laboratoriumnya difokuskan pada penelitian dasar dan terapan dalam biologi sel punca, rekayasa jaringan, dan pemodelan penyakit manusia menggunakan mutagenesis tikus dan sel iPS khusus pasien.

Laboratorium Dr. Tolar telah menunjukkan bahwa terapi seluler alogenik dengan sel punca mesenkimal dapat memperpanjang kelangsungan hidup pada model tikus Progeria, yang menunjukkan bahwa terapi seluler dapat bermanfaat bagi anak-anak penderita Progeria. Akan tetapi, anak-anak tersebut memiliki perbaikan DNA yang abnormal dan dengan demikian diperkirakan akan mengalami toksisitas yang signifikan dengan kemoradioterapi yang diperlukan untuk pencangkokan sel dari donor yang tidak terkait. Oleh karena itu, Dr. Tolar akan membatasi toksisitas tersebut dengan mengembangkan sel-sel yang dikoreksi secara genetik dari anak-anak Progeria itu sendiri, menggabungkan konsep baru sel iPS dari pasien Progeria dengan teknologi baru untuk koreksi gen yang dimediasi oleh nuklease zinc finger. Dengan cara ini, ia bertujuan untuk membangun platform untuk penerapan klinis terapi gen sel punca yang lebih aman dengan jenis sel keturunan dari sel iPS sebagai pengobatan definitif untuk anak-anak penderita Progeria.

Dr. Tolar adalah Asisten Profesor dan dokter yang bertugas di University of Minnesota di Divisi Hematologi-Onkologi Pediatrik dan Transplantasi Darah dan Sumsum Tulang Pediatrik. Penelitian Dr. Tolar berfokus pada penggunaan sel punca yang berasal dari sumsum tulang dan terapi gen untuk koreksi penyakit genetik dan peningkatan hasil transplantasi darah dan sumsum tulang.

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) muncul dari asosiasi abnormal bentuk mutan protein lamin nuklir struktural, progerin dengan membran nuklir. Namun, sifat asosiasi yang meningkat ini belum ditentukan. Dalam proyek ini, Dr. Dahl dan kolaboratornya akan mengukur perbedaan dalam asosiasi membran lamin A normal dan progerin menggunakan protein murni dan membran murni. Dengan sistem ini, mereka dapat secara tepat mengukur kekuatan interaksi protein-membran, menentukan perubahan fisik yang dialami membran saat bersentuhan dengan protein, dan memeriksa orientasi protein di antarmuka. Selain itu, sistem yang dimurnikan ini akan memungkinkan mereka untuk memanipulasi berbagai variabel seperti komposisi membran dan muatan larutan. Beberapa hipotesis yang akan diperiksa adalah peran ekor lipid dan gugus muatan yang dipertahankan pada progerin versus lamin A asli dan efeknya pada interaksi membran.

Prof. Kris Noel Dahl adalah Asisten Profesor di Departemen Teknik Kimia dan Teknik Biomedis di Carnegie Mellon University. Ia memperoleh gelar doktor di bidang Teknik Kimia di University of Pennsylvania dan mengikuti Beasiswa Pascadoktoral di Departemen Biologi Sel di Johns Hopkins Medical School. Kelompok Dr. Dahl berfokus pada sifat mekanis nukleus dari tingkat molekuler hingga multiseluler. HGPS adalah salah satu dari beberapa jenis penyakit yang mutasi dan reorganisasi molekulernya menghasilkan sifat mekanis nuklir yang unik.

Sebagai komponen utama lamina nukleus, lamin A memberikan plastisitas struktural pada membran selubung nukleus, menyediakan tempat perlekatan bagi kromatin, dan mengatur kompleks pori nukleus dalam membran. Mengingat pengaturan ini, kami mengeksplorasi bagaimana cacat pada lamina nukleus yang diamati pada Sindrom Progeria Hutchinson-Guilford (HGPS) memengaruhi struktur dan fungsi kompleks pori nukleus. Studi ini dirancang untuk memberikan wawasan tentang bagaimana perubahan dalam arsitektur nukleus berkontribusi terhadap perubahan ekspresi gen dalam HGPS melalui mekanisme berbasis transpor.

Dr. Paschal adalah Associate Professor Biokimia dan Genetika Molekuler di Fakultas Kedokteran Universitas Virginia, tempat ia menjadi anggota Center for Cell Signaling dan UVA Cancer Center. Dr. Paschal memiliki minat yang lama pada jalur yang bertanggung jawab atas transportasi intraseluler.

“Disfungsi Endotel dan Patobiologi Aterosklerosis yang Dipercepat pada Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) memengaruhi beberapa sistem organ dengan berbagai cara, tetapi mungkin manifestasinya yang paling serius adalah pada sistem kardiovaskular, yang mengakibatkan bentuk aterosklerosis yang luar biasa parah dan dipercepat, yang menyebabkan serangan jantung atau stroke yang fatal pada usia dini. Jantung dan pembuluh darah dilapisi oleh membran transparan setebal satu sel, yang terdiri dari sel endotel vaskular (EC), yang biasanya membentuk wadah alami untuk darah; perubahan patologis pada lapisan vital ini, yang secara kolektif disebut "disfungsi endotel", sekarang diakui sebagai hal yang penting bagi perkembangan penyakit vaskular, seperti aterosklerosis. Tujuan dari penelitian yang kami usulkan adalah untuk menentukan bagaimana protein mutan progerin, yang terakumulasi dalam inti sel di HGPS, memengaruhi struktur dan fungsi EC, yang berpotensi menyebabkan disfungsi endotel. Untuk mengeksplorasi pertanyaan ini, kami telah membuat dalam tabung reaksi sistem model, di mana protein mutan progerin diekspresikan dalam sel-sel EC manusia yang dikultur, dan telah mulai mengeksplorasi konsekuensi patologis, memanfaatkan kombinasi analisis genomik berthroughput tinggi, dan studi struktur-fungsi molekuler. Data awal kami menunjukkan bahwa akumulasi progerin dalam sel-sel EC manusia menyebabkan perubahan yang nyata dalam struktur nuklirnya, dan, yang terpenting, berbagai manifestasi molekuler dari disfungsi endotel. Yang terakhir termasuk ekspresi molekul adhesi leukosit dan mediator terlarut yang telah terbukti terkait dengan perkembangan aterosklerosis. Studi kami menjanjikan untuk memberikan wawasan mekanistik ke dalam patologi vaskular HGPS, dan mudah-mudahan akan mengarah pada strategi baru untuk pengobatannya yang efektif.

Dr. Gimbrone adalah Profesor Patologi di Harvard Medical School (HMS) dan Ketua Patologi di Brigham and Women's Hospital (BWH). Ia juga Direktur Pusat Keunggulan Biologi Vaskular BWH. Ia adalah anggota terpilih dari National Academy of Sciences (USA), Institute of Medicine, dan American Academy of Arts and Sciences. Laboratoriumnya dikhususkan untuk mempelajari endotelium vaskular dan perannya dalam penyakit kardiovaskular seperti aterosklerosis. Dr. Garcia-Cardena adalah Asisten Profesor Patologi, HMS, dan Direktur Laboratorium Biologi Sistem di Pusat Keunggulan Biologi Vaskular. Dr. Yap adalah peneliti pascadoktoral di laboratorium Dr. Gimbrone.

Matriks ekstraseluler (ECM) terdiri dari molekul-molekul yang mengelilingi sel dan bertindak sebagai pendukung struktural dan sarana bagi sel untuk berkomunikasi dengan sel-sel tetangganya. Selama perkembangan aterosklerosis, molekul-molekul ini berubah dan mendorong perkembangan plak, sebuah proses yang memakan waktu puluhan tahun pada kebanyakan manusia. Dalam Sindrom Progeria Hutchinson Gilford (HGPS), proses ini dipercepat secara drastis dan perubahan spesifik dalam ECM tidak sepenuhnya dipahami. Oleh karena itu, kami mengusulkan untuk mempelajari efek yang dimiliki gen HGPS terhadap perubahan dalam sekelompok molekul ECM, yang disebut proteoglikan, yang diketahui memainkan peran penting dalam perkembangan plak aterosklerotik. Untuk melakukan ini, kami akan mempelajari model tikus HGPS yang dikembangkan di laboratorium Dr. Francis Collins di NIH, yang mengembangkan penyakit vaskular. Investigasi kami sebelumnya menggunakan tikus ini telah menunjukkan akumulasi ECM yang kaya proteoglikan di daerah yang sakit di arteri utama. Selain mempelajari proteoglikan dalam pembuluh tikus yang diberi makanan berlemak tinggi, kami juga akan mengambil sel dari pembuluh untuk tumbuh dalam cawan petri, yang akan memungkinkan kami untuk memeriksa lebih dekat efek spesifik gen HGPS pada sel otot polos pembuluh darah ECM. Ingrid Harten, seorang mahasiswa doktoral di Departemen Patologi di Universitas Washington akan bekerja sama dengan Dr. Wight dalam proyek ini. Studi ini akan membantu mengidentifikasi kemungkinan cara di mana bentuk mutan Lamin A yang ditemukan dalam HGPS dapat mengatur ekspresi proteoglikan dengan cara yang mengarah pada perkembangan aterosklerosis yang dipercepat pada anak-anak dengan HGPS.

Dr. Wight adalah Anggota Riset di Benaroya Research Institute di Virginia Mason dan Affiliate Professor of Pathology di University of Washington, tempat ia menjadi profesor dari tahun 1988 hingga 2000. Ia menerima gelar doktor dari University of New Hampshire pada tahun 1972. Ia adalah penerima penghargaan American Heart Established Investigatorship sebelumnya, pernah bertugas di bagian studi NIH dan AHA, dan saat ini menjadi anggota dewan redaksi empat jurnal ilmiah. Program riset Dr. Wight berfokus pada biologi sel dan patologi jaringan ikat. Minat khususnya meliputi interaksi sel-matriks ekstraseluler dengan penekanan pada peran proteoglikan dan molekul terkait dalam pengaturan perilaku sel, khususnya yang berkaitan dengan penyakit kardiovaskular.

HGPS disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode lamin A. Biasanya, lamin A mengalami serangkaian modifikasi biokimia sementara pada C-terminusnya, termasuk penambahan lipid (farnesyl) dan gugus karboksil metil. Akhirnya, ekor C-terminal yang dimodifikasi dibelah untuk menghasilkan bentuk akhir lamin A. Mutasi yang menyebabkan HGPS mencegah pembelahan ekor, sehingga menghasilkan bentuk lamin A yang mengalami farnesilasi dan metilasi permanen yang disebut progerin. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa pemblokiran penambahan lipid farnesyl ke lamin A oleh obat (inhibitor farnesyl transferase; FTI) dapat memberikan strategi terapeutik untuk progeria. Dalam proposal ini, kami akan menyelidiki kemungkinan bahwa retensi permanen gugus karboksil metil juga dapat berkontribusi terhadap efek seluler toksik progerin. Jika demikian, obat yang menghambat metilasi karboksil juga dapat dianggap sebagai pilihan terapeutik potensial untuk progeria. Kami juga akan menyelidiki kemungkinan bahwa progerin dapat meniru lamin B, kerabat lamin A yang terfarnesilasi secara permanen, sehingga bersaing untuk mendapatkan mitra pengikat lamin B di membran nukleus.

Dr. Barrowman adalah Peneliti Pascadoktoral di Departemen Biologi Sel di Sekolah Kedokteran Johns Hopkins yang bekerja di laboratorium Dr. Michaelis. Dr. Michaelis adalah Profesor di Departemen Biologi Sel di Sekolah Kedokteran Johns Hopkins dengan minat jangka panjang pada mesin seluler yang memodifikasi protein yang mengalami farnesilasi. Laboratoriumnya telah memberikan kontribusi penting dalam mendokumentasikan potensi manfaat penggunaan penghambat farnesil transferase (FTI) untuk menghambat efek seluler toksik progerin.

Dr. Zhou adalah Associate Professor di Departemen Biokimia dan Fakultas Kedokteran di University of Hong Kong dan memperoleh gelar Ph.D. dalam Biokimia Medis dari Karolinska Institute, di mana ia juga melakukan pelatihan postdoc di Departemen Biokimia Medis dan Biofisika di Institut tersebut. Fokus utama penelitian kelompok HI adalah pada mekanisme molekuler penuaan dini berbasis laminopati. Bekerja sama dengan kelompok-kelompok di Spanyol dan Swedia, mereka telah membuat tikus yang kekurangan Zmpste24 untuk dijadikan model tikus untuk HGPS. Mereka menemukan bahwa prelamin A yang tidak diproses dan prelamin A yang terpotong yang ditemukan di HGPS membahayakan perekrutan protein respons/perbaikan titik pemeriksaan ke DNA yang rusak, oleh karena itu menyebabkan perbaikan DNA yang rusak yang pada gilirannya berkontribusi pada percepatan penuaan. Saat ini, mereka sedang menyelidiki apakah sel punca terpengaruh dalam HGPS dan menguji pada tikus apakah transplantasi sumsum tulang dapat menyelamatkan, setidaknya sebagian, fenotipe penuaan dini.

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) muncul dari mutasi baru pada gen yang mengkode protein prelamin A. Biasanya, prelamin A mengalami serangkaian perubahan biokimia yang memungkinkannya membentuk bagian dari struktur di dalam nukleus yang disebut lamina nukleus. Prelamin A mutan yang terbentuk di HGPS (disebut progerin) mengalami kerusakan pada perubahan biokimia terakhir ini yang menyebabkan akumulasi molekul perantara yang mengandung gugus lipid yang disebut farnesyl. Senyawa, yang disebut FTI, yang menghalangi pembentukan versi progerin yang mengandung lipid ini telah dipostulatkan memiliki kegunaan terapeutik dalam pengobatan HGPS. Dalam proposal ini kami menjelaskan pengujian hipotesis bahwa progerin menunjukkan hal-hal baru dalam struktur molekulnya yang merupakan hal sekunder akibat penambahan farnesyl, khususnya penambahan fosfat. Hipotesis ini akan diuji sebagaimana efek FTI pada penambahan fosfat yang dipostulatkan ini.

Dr. Sinensky adalah Profesor dan Ketua Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler di Quillen College of Medicine, East Tennessee State University. Antara tahun 1987 dan 1994, laboratoriumnya yang saat itu berlokasi di University of Colorado Health Sciences Center menunjukkan bahwa farnesilasi prelamin A terjadi dan merupakan langkah pertama dalam jalur pematangan proteolitik untuk molekul tersebut. Pekerjaan ini tumbuh dari upaya untuk memahami mekanisme regulasi biosintesis kolesterol yang juga merupakan bagian penting dari program penelitian kami. Sejak pindah pada tahun 1995 ke TN, minat penelitian utamanya adalah pada rekonstruksi in vitro jalur pemrosesan prelamin A.

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode lamin A/C. Dr. Lammerding baru-baru ini menunjukkan bahwa sel yang kekurangan lamin A/C secara mekanis lebih rapuh dan mengalami peningkatan kematian sel serta penurunan sinyal seluler pelindung sebagai respons terhadap rangsangan mekanis. Sensitivitas mekanis yang abnormal sebagai respons terhadap aliran darah dan pelebaran pembuluh darah dapat membuat pembuluh darah lebih rentan terhadap aterosklerosis, penyebab utama kematian pada HGPS. Lebih jauh lagi, peningkatan sensitivitas terhadap tekanan mekanis juga dapat berkontribusi terhadap kelainan tulang dan otot yang terlihat pada pasien HGPS. Dalam proyek ini, Dr. Lammerding akan melakukan serangkaian eksperimen untuk mengevaluasi apakah sel dari pasien sindrom Progeria Hutchinson-Gilford lebih rentan terhadap kerusakan melalui rangsangan mekanis. Selain itu, eksperimen Dr. Lammerding akan menguji apakah pengobatan dengan penghambat farnesil-transferase (FTI), obat baru yang menjanjikan untuk HGPS, dapat membalikkan kekurangan mekanis pada sel HGPS dan dengan demikian mengarah pada pembalikan beberapa fenotipe penyakit spesifik jaringan.

Dr. Lammerding adalah seorang Instruktur di Harvard Medical School yang bertugas di Departemen Kedokteran di Rumah Sakit Brigham and Women's. Bidang minatnya meliputi biomekanika subseluler dan respons sinyal seluler terhadap rangsangan mekanis. Secara khusus, ia berfokus pada bagaimana mutasi pada protein selubung nukleus seperti lamin dapat membuat sel lebih sensitif terhadap tekanan mekanis dan memengaruhi sinyal mekanotransduksinya. Wawasan yang diperoleh dari penelitian ini dapat mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekuler yang mendasari laminopati, sekelompok penyakit yang beragam termasuk distrofi otot Emery-Dreifuss, HGPS, dan lipodistrofi parsial familial.

Juni 2006: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD
Pendekatan Terapi Molekuler untuk HGPS melalui Koreksi Penyambungan Pre-mRNA

Dr. Misteli dan timnya tengah mengembangkan strategi terapi baru untuk progeria. Pekerjaan kelompoknya difokuskan pada upaya mengganggu produksi protein progerin menggunakan alat molekuler yang sangat spesifik dan menemukan molekul kecil baru untuk melawan efek merugikan dari protein progerin pada sel pasien. Upaya ini akan menghasilkan pemahaman biologi sel yang terperinci tentang sel progeria dan membawa kita lebih dekat ke terapi berbasis molekuler untuk progeria.

Dr. Misteli adalah Peneliti Senior di National Cancer Institute, tempat ia mengepalai Kelompok Biologi Sel Genom. Ia adalah anggota Pusat Keunggulan NCI dalam Biologi Kromosom. Dr. Misteli telah memelopori teknologi untuk menganalisis fungsi gen dalam sel hidup dan karyanya telah memberikan wawasan mendasar tentang fungsi genom. Dr. Misteli telah menerima banyak penghargaan nasional dan internasional atas karyanya dan ia menjabat dalam berbagai fungsi penasihat dan editorial.

Dr. Comai berhipotesis bahwa ekspresi protein Lamin A mutan progerin (yang menyebabkan Progeria) mengakibatkan penuaan dini dan penyakit jantung sebagai akibat dari perubahan komposisi dan fungsi kompleks yang mengandung Lamin A di dalam nukleus. Untuk menguji hipotesis ini, ia akan berusaha mengidentifikasi faktor seluler yang berinteraksi secara berbeda dengan Lamin A dan progerin. Studi ini akan memberikan informasi penting tentang cacat molekuler Progeria, saat kami berupaya mengembangkan pengobatan di tingkat seluler.

Dr. Comai adalah Associate Professor Mikrobiologi Molekuler & Imunologi di USC Keck School of Medicine, dan anggota Institut Kedokteran Genetik Keck School, Pusat Kanker Komprehensif Norris, dan Pusat Penelitian Penyakit Hati.

Sejak penemuan mutasi gen Progeria lebih dari 2 tahun lalu, berbagai upaya telah dilakukan di beberapa laboratorium untuk menciptakan tikus yang menghasilkan lamin A (progerin) "jahat" yang dibuat di Progeria. Dr. Fong dan rekan-rekannya telah berhasil melakukan ini, dan sekarang akan menyelidiki efek progerin tikus pada pertumbuhan dan sifat metabolisme sel, perkembangan aterosklerosis, kelainan tulang, dan lipodistrofi pada seluruh hewan, dan akhirnya menguji apakah kelainan apa pun dapat dibalikkan oleh penghambat farnesyltransferase, yang saat ini menjadi kandidat utama untuk pengobatan Progeria.

Dr. Fong adalah Asisten Profesor Adjunct di UCLA, dan telah bergabung dengan Dr. Stephen Young, penerima hibah PRF Mei 2005, untuk mengatasi masalah ilmiah dan medis yang penting ini.

Dr. Djabali akan melakukan serangkaian eksperimen menarik yang bertujuan untuk menunjukkan hubungan langsung antara cacat genetik pada Sindrom Progeria Hutchinson Gilford dengan sejumlah mitra pengikat penting guna mengkarakterisasi dasar biologis penyakit pada Progeria. Pekerjaan ini akan memberikan data dasar yang dibutuhkan untuk menghasilkan pengobatan potensial.

Dr. Djabali adalah Asisten Profesor di Departemen Dermatologi di Sekolah Kedokteran Universitas Columbia. Ia terlibat dalam studi genetik molekuler tentang penyakit terkait genetik, dan bidang biologi molekuler, biologi sel, biokimia, dan proteomik.

Dr. Goldman dan Shumaker berusaha menentukan dasar molekuler yang menyebabkan mutasi gen Progeria mengubah fungsi inti sel sehingga menyebabkan efek penuaan dini yang terlihat pada anak-anak penderita Progeria. Hal ini akan menjelaskan mekanisme dasar yang bertanggung jawab atas gangguan terkait usia pada anak-anak, informasi yang penting untuk menentukan cara memerangi perkembangan penyakit.

Stephen Walter Ranson Profesor dan Ketua Biologi Sel dan Molekuler di Sekolah Kedokteran Universitas Northwestern, penelitian Dr. Goldman difokuskan pada dinamika lamin nuklir selama siklus sel, meneliti hubungan antara struktur dan fungsinya. Ia adalah anggota NIH untuk Pendekatan Molekuler terhadap Fungsi dan Interaksi Sel dan bertugas di Dewan Penasihat Sel Punca Embrionik Manusia untuk Yayasan Diabetes Remaja. Ia pernah bekerja sebagai instruktur dan direktur di bidang biologi sel dan molekuler di Laboratorium Biologi Kelautan, Woods Hole, Massachusetts.

Dr. Shumaker adalah peneliti pascadoktoral Biologi Sel dan Molekuler di Northwestern, dan telah bekerja dengan Dr. Goldman mempelajari lamin nuklir sejak 2001.

Dr. Young adalah Peneliti Senior di J. David Gladstone Institutes, Profesor Kedokteran di UCSF, dan Ahli Jantung di Rumah Sakit Umum San Francisco. Dr. Young akan mengarahkan dan mengawasi kinerja semua penelitian yang diusulkan. Dr. Young berpengalaman dalam menggunakan tikus yang dimodifikasi secara genetik dalam penelitian biomedis. Kelompok penelitiannya telah menghasilkan dan memeriksa lebih dari 50 galur tikus transgenik dan lebih dari 20 tikus yang ditargetkan gennya. Dalam beberapa tahun terakhir, Dr. Young telah mempelajari modifikasi protein pascatranslasi, dan khususnya langkah-langkah pemrosesan pascaisoprenilasi. Selama beberapa tahun terakhir, laboratoriumnya telah menghasilkan tikus knockout untuk farnesyltransferase, Zmpste24, Icmt, dan Rce1, dan prenylcysteine lyase.

Dr. Mallampalli adalah Peneliti Pascadoktoral di Departemen Biologi Sel di Sekolah Kedokteran Johns Hopkins dengan Dr. Michaelis, Profesor Biologi Sel Biofisika di Sekolah Kedokteran Johns Hopkins.

Dr. Glover adalah seorang Profesor di Departemen Genetika Manusia di Universitas Michigan dengan minat penelitian dalam dasar molekuler penyakit genetik manusia dan ketidakstabilan kromosom. Ia adalah penulis lebih dari 120 publikasi penelitian dan bab buku. Laboratoriumnya telah bekerja secara ekstensif pada ketidakstabilan kromosom di lokasi yang rapuh dan telah mengidentifikasi dan mengkloning sejumlah gen penyakit manusia, yang terbaru adalah gen yang bertanggung jawab atas limfedema herediter, dan berkolaborasi dalam identifikasi gen lamin A yang bertanggung jawab atas Progeria Hutchinson-Gilford.

Dr. Lemire adalah Asisten Profesor di Universitas Tufts dan baru-baru ini memperoleh hibah yang didanai NIH yang mendukung penelitian tentang peran dekorin dalam HGPS.

Dr. Brown adalah Ketua Departemen Genetika Manusia dan Direktur Klinik George A Jervis di Institut Riset Dasar Negara Bagian New York. Ia adalah pakar dunia tentang Progeria, yang telah mempelajari sindrom tersebut selama 25 tahun terakhir. Perbankan selnya terhadap sejumlah lini sel Progeria, dan penelitiannya berkontribusi pada identifikasi mutasi LMNA pada Progeria.

Deskripsi Proyek: Diagnosis akurat Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) memerlukan penanda yang andal. Kami telah menggunakan deteksi glyean untuk mendeskripsikan gp200 dan mengidentifikasi transkrip yang diekspresikan secara berlebihan yang merupakan kandidat yang sangat baik untuk penanda HGPS dalam fibroblas yang dikultur. Proyek satu tahun ini akan memungkinkan kami untuk menggunakan proteomik untuk mengidentifikasi gp200 dan metode RT-PCR waktu nyata untuk memeriksa penanda kandidat transkripsi utama hgpg200. Kami akan meningkatkan sensitivitas uji gp200 yang kami terbitkan, memperluas kegunaan analisis transkrip spesifik, dan mengembangkan uji yang sensitif untuk memfasilitasi deteksi penanda.

Pekerjaan ini penting bagi anak-anak penderita HGPS. (1) Pekerjaan ini akan membantu diagnosis dini dan akurat. (2) Proyek ini menandai pertama kalinya kombinasi proteomik dan mikroarray/alat RT-PCR waktu nyata digunakan untuk mengeksplorasi fitur molekuler HGPS. (3) Kami akan mengidentifikasi molekul-molekul utama yang membedakan HGPS. Identifikasi mereka akan memberi kami informasi tentang biologi molekuler dan biokimia HGPS. (4) Pada akhir tahun ke-1, kami berharap dapat menyediakan uji yang dapat dipertimbangkan secara andal, di luar hibah saat ini, dalam sampel biopsi kecil dan sel bukal yang diambil dengan usapan lembut.

Sketsa Biografi: Tony Weiss adalah Ketua pendiri Program Bioteknologi Molekuler Universitas Sydney, Associate Professor Biokimia di School of Molecular and Microbial Biosciences Universitas Sydney, Ilmuwan Tamu Kehormatan di Genetika Molekuler dan Klinis di Royal Prince Alfred Hospital, dan Profesor Tamu di Universitas Nasional Singapura. Tony diberi Penghargaan Roslyn Flora Goulston dan Penghargaan Penelitian Pascasarjana Australia kemudian menjadi ARC Postdoctoral Fellow, setelah itu ia pindah ke AS sebagai NIH Fogarty International Fellow. Ia menerima penghargaan lebih lanjut termasuk Beasiswa Fulbright di Universitas Stanford sebelum kembali ke Australia sebagai CSIRO Postdoctoral Scholar untuk mengambil posisi Fakultas di Universitas Sydney. Ia telah dua kali menjadi Thomas dan Ethel Mary Ewing Scholar dan diangkat menjadi Royal Society Exchange Scholar untuk mengejar studi penelitian di LTK. Tony mendapat pengakuan dari Australian Society for Biochemistry and Molecular Biology atas kontribusinya yang luar biasa di bidang Biokimia dan Biologi Molekuler dan dianugerahi Amersham Pharmacia Biotechnology Medal. Ia juga menerima David Syme Research Prize and Medal yang diberikan untuk karya penelitian orisinal terbaik di bidang Biologi, Kimia, Geologi, atau Fisika, yang dihasilkan di Australia, selama dua tahun sebelumnya.

Tujuan dari proyek penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi gen yang mutasinya bertanggung jawab atas Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). Gen untuk sindrom progeroid lainnya, sindrom Werner, baru-baru ini diidentifikasi melalui studi genetik dari beberapa keluarga besar yang menderita. Sayangnya, pendekatan ini tidak dapat digunakan dalam kasus HGPS karena tidak ada keluarga dengan silsilah HGPS yang luas. Dr. Sedivy dan kolaboratornya, Dr. Frank Rothman, malah mengusulkan untuk mengidentifikasi gen HGPS melalui studi genetik sel yang diperoleh dari pasien HGPS. Pendekatan ini akan memanfaatkan dua perkembangan terbaru dalam bioteknologi: pertama, cDNA kepadatan tinggi atau mikroarray oligonukleotida (umumnya dikenal sebagai "Gene Chips"), yang memungkinkan studi banyak gen pada satu waktu; dan kedua, sistem vektor retrovirus, yang memungkinkan untuk merekayasa transfer informasi genetik yang sangat efisien dari sel ke sel. Para peneliti pertama-tama akan mencoba mengidentifikasi pola ekspresi gen yang membedakan sel HGPS dari sel normal, dan kemudian menggunakan teknologi vektor retrovirus untuk mencari gen (atau gen-gen) dalam sel normal yang dapat “menyembuhkan” sel HGPS.

John M. Sedivy adalah seorang Profesor Biologi dan Kedokteran di Departemen Biologi Molekuler, Biologi Sel, dan Biokimia di Universitas Brown. Setelah menyelesaikan studi sarjananya di Universitas Toronto pada tahun 1978, ia memperoleh gelar doktornya pada tahun 1984 di bidang Mikrobiologi dan Genetika Molekuler dari Universitas Harvard. Setelah empat tahun pelatihan pascadoktoral dalam genetika sel somatik di laboratorium peraih Nobel Philip Sharp di Institut Teknologi Massachusetts, ia memulai karier penelitian independennya pada tahun 1988 di fakultas Universitas Yale. Ia dinobatkan sebagai Peneliti Muda Presiden pada tahun 1990 dan menerima Penghargaan Andrew Mellon pada tahun 1991.

Ia pindah ke Universitas Brown pada tahun 1996, tempat ia mengajar genetika dan mengawasi kelompok penelitian yang menangani biologi kanker dasar dan mekanisme penuaan sel dan jaringan manusia. Ia telah dan terus bertugas di berbagai komite peninjauan sejawat untuk Institut Kesehatan Nasional dan Masyarakat Kanker Amerika. Laboratoriumnya terus didanai oleh Institut Kesehatan Nasional, dan telah mempertahankan catatan publikasi yang produktif dalam jurnal yang ditinjau sejawat. Pada tahun 2000, John Sedivy diangkat sebagai Direktur terpilih Pusat Genetika dan Genomik yang saat ini sedang didirikan di Universitas Brown.

Frank G. Rothman, PhD, rekan peneliti

Frank G. Rothman adalah Profesor Biologi dan Provost, Emeritus di Brown University. Ia menerima gelar Ph.D. dalam bidang kimia dari Harvard University pada tahun 1955. Dari tahun 1957-1961, setelah dua tahun bertugas di Angkatan Darat AS, ia menjadi peneliti pascadoktoral dan rekanan dalam genetika molekuler di MIT Dari tahun 1961 hingga pensiun pada tahun 1997, ia menjadi staf pengajar Biologi di Brown University. Ia mengajar biokimia, genetika, dan biologi molekuler di semua tingkatan. Penelitiannya tentang ekspresi gen dalam mikroorganisme terus didanai oleh National Science Foundation dari tahun 1961 hingga 1984. Ia menjabat sebagai Dekan Biologi dari tahun 1984-1990, dan Provost universitas dari tahun 1990-1995. Pada akhir tahun 1980-an, ia melakukan penelitian tentang penuaan pada cacing gelang, Caenorhabditis elegans. Ia mengajar mata kuliah Biologi Penuaan pada tahun 1988 dan sekali lagi pada tahun 1996. Sebagai Profesor Emeritus, ia terlibat dalam studi kolaboratif tentang biologi penuaan, dengan fokus pada Progeria.”

Tujuan utamanya adalah untuk memahami cacat dasar yang bertanggung jawab atas HGPS. Dalam proyek ini, kami akan memeriksa aspek-aspek spesifik dari pemeliharaan genom dalam sel-sel HGPS. Kami akan fokus pada tiga area, dinamika telomer, laju mutasi spontan, dan efek-efek spesifik dari perbaikan DNA. Kami akan mengukur secara kuantitatif laju degradasi telomer dalam fibroblas HGPS dengan menginfeksi sel-sel dengan retrovirus yang mengekspresikan hTERT (subunit katalitik telomerase), yang dimodifikasi untuk memungkinkan kontrol ketat terhadap ekspresi telomerase. Selain itu, pemeliharaan DNA akan diperiksa untuk menentukan apakah HGPS, seperti banyak sindrom penuaan dini, melibatkan cacat dalam perbaikan atau replikasi DNA. Studi akan mencakup pemeriksaan kadar p53 basal dalam fibroblas HGPS, kemampuan fibroblas HGPS untuk memperbaiki lesi DNA tertentu menggunakan antibodi spesifik lesi, dan pemeriksaan laju mutasi spontan dalam fibroblas HGPS. Banyak penelitian akan mencakup lini sel fibroblas yang diabadikan oleh telomerase sehingga eksperimen dapat dilakukan tanpa mengukur efek yang disebabkan oleh penuaan dini fibroblas HGPS. Penelitian yang diusulkan berpotensi memberikan jawaban konkret mengenai apakah cacat yang mendasari HGPS disebabkan oleh pemeliharaan genom yang salah. Penjelasan fenotipe seluler yang terkait dengan HGPS akan menjadi alat yang berharga dalam menentukan jalur molekuler yang rusak dan, akhirnya, dalam menemukan gen penyakit.

Thomas W. Glover, Ph.D.: Dr. Glover adalah seorang Profesor di Departemen Genetika Manusia dan Pediatri di University of Michigan, Ann Arbor, MI. Fokus penelitiannya adalah genetika molekuler dari kelainan genetik manusia dan studi tentang ketidakstabilan kromosom dan perbaikan DNA. Ia telah berhasil mengidentifikasi atau mengkloning sejumlah gen penyakit manusia termasuk gen untuk sindrom Menkes, bentuk umum sindrom Ehlers-Danlos, dan limfedema herediter. Ia telah memiliki lebih dari 100 publikasi ilmiah yang ditinjau sejawat dan telah menerima dukungan hibah NIH secara berkelanjutan. Ia telah bertugas di beberapa Dewan Editorial dan menjadi peninjau hibah untuk March of Dimes Birth Defects Foundation dan National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, rekan peneliti, adalah mahasiswa pascasarjana senior yang sedang mengejar gelar Ph.D. di laboratorium Dr. Glover di Departemen Genetika Manusia di Universitas Michigan. Dia telah menyelesaikan kualifikasi untuk pencalonan, dan telah menyelesaikan semua tugas kelas dan persyaratan mengajar. Penghargaan yang diterimanya termasuk Penghargaan James V. Neel untuk keunggulan akademis yang diberikan oleh Departemen Genetika Manusia. Dia adalah seorang penulis di beberapa makalah, satu bab buku, dan dua paten. Michael menerima gelar Magister Sains dalam Mikrobiologi dari Universitas Connecticut. Dia kemudian mengawasi Laboratorium Diagnostik DNA di Sekolah Kedokteran Yale di bawah arahan Dr. Allen Bale.

Dr. Gordon berfokus pada satu perbedaan yang konsisten antara pasien Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) dan anak-anak yang sehat: pasien HGPS memiliki kadar senyawa tertentu yang jauh lebih tinggi – asam hialuronat (HA) – dalam urin mereka. HA diperlukan untuk kehidupan karena membantu menyatukan jaringan, tetapi terlalu banyak HA dapat menjadi hal yang buruk. Konsentrasi HA meningkat pada orang lanjut usia, dan plak yang terbentuk di pembuluh darah orang yang meninggal karena penyakit jantung mengandung HA. Anak-anak dengan HGPS memiliki plak yang sama di seluruh tubuh mereka, dan itulah yang berperan besar dalam menyebabkan serangan jantung dan stroke. Gagasan bahwa HA berkontribusi terhadap penyakit jantung bukanlah hal baru, tetapi penelitian di bidang ini baru-baru ini telah dikembangkan oleh alat analisis baru. Dalam bidang penelitian yang relatif belum dieksplorasi ini, Dr. Gordon mencoba menelusuri tetesan bukti ke sumbernya untuk mengetahui apakah penyakit tersebut bertambah parah seiring meningkatnya kadar HA dan untuk memastikan apakah bahan kimia tersebut memang mendorong pembentukan plak. Jika hubungan tersebut dikonfirmasi, hal itu dapat mengarah pada terapi yang melawan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford dan penyakit kardiovaskular dengan menurunkan kadar HA. "Setiap perawatan yang membantu anak-anak ini kemungkinan besar akan membantu jutaan orang dengan penyakit kardiovaskular dan kemungkinan masalah lain yang terkait dengan penuaan", kata Dr. Gordon.

Dr. Leslie Beth Gordon adalah Instruktur Pediatri di Rumah Sakit Anak Hasbro di Providence, Rhode Island dan Rekan Peneliti di Sekolah Kedokteran Universitas Tufts di Boston, Massachusetts, tempat ia melakukan penelitiannya tentang HGPS. Ia menyelesaikan program gabungan MD, PhD di Sekolah Kedokteran Universitas Brown pada tahun 1998, tempat ia meraih kategori peringkat teratas untuk program medis yang luar biasa dan menjadi anggota Sigma Xi Honor Society. Sebelumnya, ia menerima gelar Magister Sains dari Universitas Brown pada tahun 1991. Gelar Sarjana Seni dari Universitas New Hampshire dianugerahkan pada tahun 1986.

Dr. Gordon bekerja di laboratorium Dr. Bryan P. Toole, Profesor Anatomi di Fakultas Kedokteran Universitas Tufts. Orang lain yang membantu dalam proyek ini adalah Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, dan Charlene Draleau, RN