Sovvenzioni finanziate

Marzo 2023: a Ricardo Villa-Bellosta, Santiago de Compostela, Spagna. “Progeria e calcificazione vascolare: dieta e trattamenti”.

Un'area chiave della ricerca nel laboratorio del Dott. Villa-Bellosta è l'eccessiva calcificazione del sistema cardiovascolare, tra cui l'aorta, l'arteria coronaria e le valvole aortiche, che determina in larga misura la mortalità precoce nei bambini con HGPS. Il meccanismo molecolare della calcificazione vascolare nell'HGPS è stato precedentemente analizzato nei topi knock-in LmnaG609G/+, che mostrano una profonda carenza di pirofosfato extracellulare, un inibitore endogeno chiave della calcificazione. In questo progetto miriamo a determinare i meccanismi molecolari che promuovono o riducono la calcificazione vascolare e la longevità nell'HGPS, concentrandoci sull'importanza di nutrienti specifici che vengono consumati quotidianamente. Inoltre, abbiamo in programma di analizzare l'efficacia di due nuovi potenziali approcci terapeutici (che ripristinano l'omeostasi del pirofosfato) che potrebbero migliorare la qualità della vita e la longevità dei topi e dei bambini con HGPS. Abbiamo in programma di utilizzare topi knock-in LmnaG609G/+ e cellule muscolari lisce vascolari dell'aorta per analizzare l'effetto di questi nutrienti/trattamenti sulla calcificazione vascolare e sulla longevità in vivo, sia da soli che in combinazione con FTI-lonafarnib.

Novembre 2022: a Silvia Ortega Gutierrez, Università Complutense, Madrid Spagna
“Riduzione dei livelli di progerina mediante piccole molecole come nuovo approccio per il trattamento della progeria”

Prove recenti suggeriscono che il fattore più importante nell'esito fatale della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS o progeria) è l'accumulo di progerina, la forma mutata della lamina A che causa la progeria. Gli approcci genetici volti a ridurre i livelli di progerina interagendo con il suo RNA o eseguendo la correzione genetica inducono miglioramenti significativi nel fenotipo della malattia. In questo progetto affronteremo la riduzione diretta della progerina mediante la progettazione e la sintesi di piccole molecole denominate chimere proteolysis-targeting (PROTAC). Questa classe di composti, sviluppata per altre malattie principalmente nell'ultimo decennio, è in grado di legare specificamente una proteina e di etichettarla per la degradazione proteosomiale, riducendone quindi i livelli. Partendo da un successo precedentemente identificato nel nostro laboratorio, condurremo un programma di chimica farmaceutica volto a ottenere composti migliorati in termini di attività biologica e parametri farmacocinetici. Il/i composto/i ottimale/i sarà/saranno valutato/i per l'efficacia in un modello in vivo di progeria.

Ottobre 2022: a Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Parigi, Francia
“Svelare l’invecchiamento intestinale accelerato nella fisiopatologia dell’HGPS: un approccio integrato”

Il laboratorio del Dott. Arbibe ha recentemente dimostrato che l'infiammazione cronica altera ampiamentecontrollo di qualità dello splicing del pre-mRNA nell'intestino, una delle conseguenze è la produzione della proteina progerina. Nel presente progetto, esplorerà l'impatto della tossicità della progerina sull'epitelio intestinale, monitorare gli effetti sul rinnovamento delle cellule staminali e l'integrità della barriera mucosa. Cercherà inoltre di identificare segnali ambientali pro-invecchiamento che influenzano lo splicing dell'RNA nell'HGPS implementando un modello di topo reporter che consenta in vivo tracciamento dell'evento di splicing specifico della progerina. Nel complesso, questo progetto affronterà le conseguenze della progeria sull'integrità dell'intestino, fornendo al contempo alla comunità scientifica nuove risorse per studiare i fattori specifici dei tessuti e delle cellule che determinano l'invecchiamento accelerato nell'HGPS.

Gennaio 2022: alla Dott.ssa Karima Djabali, PhD, Università Tecnica di Monaco, Monaco, Germania: “Trattamento della sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria con due farmaci approvati dalla FDA combinati — Lonafarnib E Baricitinib, inibitori specifici rispettivamente della farnesiltransferasi e della chinasi JAK1/2.”

Il progetto del Dott. Djabali testerà su un modello murino di HGPS se il trattamento con la combinazione di Lonafarnib E Baricitinib, un farmaco antinfiammatorio, ritarderà lo sviluppo delle tipiche patologie HGPS, vale a dire malattia vascolare, atrofia cutanea, alopecia e lipodistrofia. I suoi precedenti risultati collegano il pathway JAK-STAT con l'infiammazione e le caratteristiche della malattia cellulare HGPS. L'esposizione cellulare HGPS al baricitinib ha migliorato la crescita cellulare e la funzione mitocondriale, ridotto i fattori pro-infiammatori, ridotto i livelli di progerina e migliorato l'adipogenesi. Inoltre, la somministrazione di baricitinib con lonafarnib ha migliorato alcuni fenotipi cellulari rispetto al solo lonafarnib.

Luglio 2021: a Chiara Lanzuolo, Istituto Nazionale Genetica Molecolare, Milano, Italia.
“Monitoraggio del recupero della struttura e della funzione del genoma in seguito a trattamenti farmacologici nella sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria” 

La dott. ssa Lanzuolo è un'esperta nel campo della struttura 3D del DNA. Il suo gruppo ha recentemente riferito che la struttura tridimensionale specifica delle cellule del genoma è mantenuta dal corretto assemblaggio della lamina nucleare e si perde rapidamente nella patogenesi della progeria. In questo progetto utilizzerà tecnologie all'avanguardia su un modello di topo progerico per affrontare specificamente i meccanismi molecolari che si verificano durante le fasi iniziali della malattia che consentono o accelerano l'insorgenza della patologia. Inoltre, analizzerà il recupero funzionale del genoma dopo trattamenti farmacologici.

Luglio 2021: a Mario Cordero, Istituto di Ricerca e Innovazione Biomedica di Cadice (INIBICA), Cadice, Spagna.
“Inibizione dell’inflammasoma e strategia della polipillola nel trattamento dell’HGPS”

Il progetto del dott. Cordero esplorerà le implicazioni molecolari del complesso NLRP3-inflammasoma nella fisiopatologia della Progeria e analizzerà gli effetti di uno specifico inibitore di NLRP3-inflammasoma con lonafarnib. I suoi risultati precedenti mostrano un possibile ruolo di NLRP3 e un potenziale effetto della sua inibizione sulla sopravvivenza di un modello murino di Progeria. Ora confronterà il trattamento con un singolo farmaco lonafarnib con uno specifico inibitore di NLRP3 e un trattamento combinato di entrambi per determinare quale sia il più efficace. I risultati di questo progetto aiuteranno auspicabilmente ad accelerare una sperimentazione clinica sulla Progeria utilizzando due composti testati in sperimentazioni umane di fase 2a con buoni effetti e tollerabilità.

Luglio 2020: (data di inizio agosto 2020) a Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portogallo, “Miglioramento della stabilità cromosomica mediante piccole molecole come strategia senoterapeutica per l’HGPS”

Il progetto della Dott. ssa Logarinho mira a esplorare gli effetti di un agonista a piccola molecola della kinesina-13 depolimerizzante dei microtubuli (MT) Kif2C/MCAK (UMK57), per contrastare le caratteristiche cellulari e fisiologiche dell'HGPS. Le sue precedenti scoperte classificano Kif2C come un attore chiave sia nell'instabilità genomica che cromosomica, che sono causalmente collegate e anche stabilite come cause primarie delle sindromi progeroidi. La stabilizzazione dei cromosomi della Progeria a livello cellulare mira a migliorare la malattia in tutto il corpo.

Gennaio 2020: al Dott. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovascolare (CNIC), Madrid, Spagna. "Generazione di maialini transgenici Lamin C-Stop (LCS) e CAG-Cre dello Yucatan per allevare maialini HGPS dello Yucatan per studi preclinici"

Un'area chiave della ricerca nel laboratorio del Dott. Andrés è rivolta alla generazione di nuovi modelli animali di Progeria. I modelli di animali di grandi dimensioni ricapitolano i principali tratti distintivi della malattia umana molto meglio dei modelli di topi, consentendoci di studiare le malattie cardiovascolari e testare le terapie. Il modello del Dott. Andrés migliorerà un nuovo modello di minipig di Progeria che era stato precedentemente finanziato da PRF. 

Gennaio 2020: alla Dott.ssa Giovanna Lattanzi, PhD, CNR Institute of Molecular Genetics Unit di Bologna, Italia. “Migliorare la qualità della vita nella Progeria: un primo trial nel modello murino LmnaG609G/G609G”

Il dott. Lattanzi affronterà la qualità della vita nella Progeria, che è correlata a uno stato infiammatorio cronico. La normalizzazione dello stato infiammatorio può aiutare i pazienti ad affrontare trattamenti farmacologici; se il loro stato di salute migliora, possono raggiungere una migliore efficacia e prolungare la durata della vita. Il dott. Lattanzi testerà strategie per ridurre l'infiammazione cronica in un modello murino di Progeria, con l'obiettivo di trasferire i risultati ai pazienti.

Gennaio 2020: al Dott. Bum-Joon Park, PhD, Pusan National University, Repubblica di Corea. "Effetto della progerinina (SLC-D011) e del lonafarnib su HGPS: una combinazione in vitro e in vivo"

Il dott. Park ha sviluppato un farmaco chiamato progerinina che inibisce la progerina e inibisce la malattia nelle cellule progeria nei topi. Il dott. Park ora esaminerà gli effetti sinergici della progerinina con il lonafarnib. Confronterà un trattamento con un singolo farmaco (lonafarnib) e un trattamento combinato (progerinina e lonafarnib) per determinare quale sia il più efficace. Se la combinazione di farmaci ha una bassa tossicità, potrebbe essere all'orizzonte uno studio clinico combinato di progerinina e lonafarnib!

Gennaio 2020: A David R. Liu, PhD, professore Richard Merkin e direttore del Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, direttore del programma di biologia chimica e scienze terapeutiche, membro del Core Institute e vicepresidente della facoltà, Broad Institute, ricercatore, Howard Hughes Medical Institute, professore di scienze naturali Thomas Dudley Cabot e professore di chimica e biologia chimica, Harvard University. "Trattamenti di editing di base per HGPS".

Il laboratorio del Dott. Liu eseguirà test e convalida di nuove varianti di editor di base per correggere l'allele patogeno G608G riportandolo al tipo selvatico LMNA, sviluppo e produzione di virus per fornire questo editor e l'RNA guida appropriato nelle cellule derivate dai pazienti, sviluppo e produzione di virus per fornire questo editor e l'RNA guida appropriato in vivo, analisi di DNA e RNA fuori bersaglio, analisi di RNA e proteine di cellule derivate dai pazienti trattate e supporto per ulteriori esperimenti e analisi necessari

Ottobre 2019: al Dott. Stewart, un ricercatore di grande esperienza nel campo della ricerca sulla Progeria. Nell'ultimo decennio, la sua ricerca si è concentrata sulle laminopatie, un insieme eterogeneo di malattie che derivano tutte da mutazioni nel gene LaminA che influenzano l'invecchiamento, la funzione cardiovascolare e la distrofia muscolare. Lui e i suoi colleghi hanno dimostrato che l'eliminazione di una proteina chiamata SUN1 inverte la perdita di peso e aumenta la sopravvivenza nei topi simili alla progeria. Ora eseguirà uno screening farmacologico basato su questa scoperta, esaminando migliaia di sostanze chimiche per quelle che potrebbero interrompere SUN1 e potrebbero potenzialmente servire come nuovi farmaci per curare i bambini con Progeria.  

Il dott. Finkel sta cercando di capire perché l'HGPS è una progeria segmentale, vale a dire perché sembra colpire determinati tessuti più di altri. È particolarmente interessato al motivo per cui si verificano problemi con i vasi sanguigni. Si ritiene che questa natura segmentale della malattia potrebbe essere dovuta al fatto che la cellula che aiuta a formare i vasi sanguigni, la cellula muscolare liscia vascolare, potrebbe rispondere in modo leggermente diverso all'espressione della progerina rispetto ad altri tipi di cellule. Questa differenza ha a che fare con un'altra proteina chiamata p62, che è coinvolta nel processo cellulare dell'autofagia. Crede che p62 si comporti in modo diverso nelle cellule muscolari lisce rispetto ad altre cellule (nelle cellule muscolari lisce sembra localizzarsi nel nucleo cellulare) e che queste differenze potrebbero spiegare perché i vasi sanguigni hanno così tanti problemi nell'HGPS. Crede anche che si possano sviluppare medicine che colpiscano p62 e che questi farmaci potrebbero essere utili per curare i pazienti con HGPS.

Toren Finkel è il direttore dell'Aging Institute presso l'Università di Pittsburgh/UPMC e la cattedra G. Nicholas Beckwith III e Dorothy B. Beckwith in medicina traslazionale presso il Dipartimento di medicina dell'Università di Pittsburgh. Ha conseguito la laurea triennale in fisica e la laurea in medicina e dottorato presso la Harvard Medical School nel 1986. Dopo una specializzazione in medicina interna presso il Massachusetts General Hospital, ha completato una borsa di studio in cardiologia presso la Johns Hopkins Medical School. Nel 1992, è arrivato al NIH come ricercatore nell'ambito dell'Intramural Research Program del National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Durante il suo periodo al NIH, ha ricoperto vari incarichi, tra cui quello di capo della Cardiology Branch e capo del Center for Molecular Medicine presso l'NHLBI. È membro dell'American Society for Clinical Research (ASCR), dell'Association of American Physicians (AAP) e membro dell'American Association for the Advancement of Science (AAAS). Fa parte di numerosi comitati editoriali, tra cui attualmente è membro del Board of Reviewing Editors per Scienza. Sebbene i fondi intramurali dell'NIH abbiano principalmente sostenuto il suo lavoro, il suo laboratorio ha ricevuto supporto come Senior Scholar della Ellison Medical Foundation e dalla Leducq Foundation, dove attualmente ricopre il ruolo di coordinatore statunitense per una Transatlantic Network che studia la rigenerazione cardiaca. I suoi attuali interessi di ricerca includono il ruolo dell'autofagia, delle specie reattive dell'ossigeno e della funzione mitocondriale nell'invecchiamento e nelle malattie legate all'età.

Le alterazioni cardiovascolari sono la principale causa di morte tra i pazienti affetti da Progeria. Il laboratorio del dott. Izpisua Belmonte ha dimostrato che la riprogrammazione cellulare può ringiovanire le cellule della Progeria. Il suo laboratorio sta ora utilizzando la riprogrammazione cellulare per migliorare i fenotipi di invecchiamento nei modelli murini di Progeria, con particolare attenzione al sistema cardiovascolare. Queste scoperte potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per i pazienti affetti da Progeria.

L'area di ricerca del dott. Izpisua Belmonte è focalizzata sulla comprensione della biologia delle cellule staminali, sullo sviluppo e la rigenerazione di organi e tessuti. Ha pubblicato oltre 350 articoli su riviste e capitoli di libri di alto profilo, riconosciuti a livello internazionale e sottoposti a revisione paritaria. Ha ricevuto diversi riconoscimenti e premi notevoli, tra cui il William Clinton Presidential Award, il Pew Scholar Award, il National Science Foundation Creativity Award, l'American Heart Association Established Investigator Award e la Roger Guillemin Nobel Chair per i suoi sforzi in questi campi. Nel corso degli anni il suo lavoro ha contribuito a scoprire il ruolo di alcuni geni homeobox durante la modellazione e la specificazione di organi e tessuti, nonché l'identificazione dei meccanismi molecolari che determinano come i diversi precursori di tipo cellulare degli organi interni sono organizzati spazialmente lungo l'asse embrionale sinistro-destro. Il suo lavoro sta contribuendo a darci uno sguardo sulla base molecolare implicata durante la rigenerazione degli organi nei vertebrati superiori, la differenziazione delle cellule staminali umane in vari tessuti nonché l'invecchiamento e le malattie correlate all'invecchiamento. L'obiettivo finale della sua ricerca è lo sviluppo di nuove molecole e di trattamenti specifici basati su geni e cellule per curare le malattie che colpiscono l'umanità.

Dicembre 2016 (data di inizio 1 febbraio 2017): A Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Team Leader, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spagna). "Strategie terapeutiche per ripristinare la normale omeostasi del pirofosfato nell'HGPS".

Come i pazienti HGPS, Lmna^G609G/+ i topi presentano una calcificazione vascolare eccessiva dovuta alla ridotta capacità del corpo di sintetizzare pirofosfato extracellulare (PPi). Poiché uno squilibrio tra degradazione e sintesi di PPi extracellulare può anche portare a calcificazione patologica della cartilagine articolare e di altri tessuti molli, la diminuzione sistemica di PPi circolante associata all'espressione di progerina potrebbe spiegare diverse manifestazioni cliniche di HGPS, tra cui calcificazione vascolare, anomalie ossee e articolari. Il trattamento con PPi esogeno ha ridotto la calcificazione vascolare ma non ha aumentato la durata della vita di Lmna^{Modello G609G/G609G} topi. È dovuto alla rapida idrolisi del PPi esogeno al livello basale nel siero, che riduce il tempo di azione del PPi per prevenire la calcificazione ectopica in altri tessuti molli come le articolazioni. Ripristino della corretta omeostasi del PPi in Lmna^G609G/+I topi che utilizzano inibitori farmacologici degli enzimi coinvolti nel metabolismo extracellulare del pirofosfato potrebbero migliorare sia la qualità che la durata della vita.

Ricardo Villa-Bellosta ha conseguito il dottorato di ricerca nel 2010 presso l'Università di Saragozza (Spagna). Il suo lavoro di dottorato si è concentrato sul ruolo dei trasportatori di fosfato nella calcificazione vascolare, nella fisiologia renale e nella tossicocinetica dell'arsenico. Per il suo lavoro ha ricevuto diversi premi, tra cui l'Extraordinary Doctoral Award, lo Spanish Royal Academy of Doctors Award e l'Enrique Coris Research Award. È stato ricercatore ospite presso la Emory University School of Medicine di Atlanta (USA), dove ha studiato il metabolismo del pirofosfato extracellulare (ePPi) nella parete aortica. Nel 2012 è entrato a far parte del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Spagna) come ricercatore post-dottorato Juan de la Cierva, concentrando il suo lavoro sul metabolismo dell'ePPi sia nella calcificazione della placca ateroma che nella calcificazione vascolare nei topi HGPS. Nel 2015 si è trasferito al Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spagna) per studiare l'omeostasi fosfato/pirofosfato nei pazienti in emodialisi come ricercatore post-dottorato Sara Borrell. Nel settembre 2015 gli è stata assegnata una borsa di studio "I+D+I Young Researchers" come Team Leader nel FIIS-FJD per studiare il ruolo del metabolismo ePPi sulla calcificazione vascolare nella malattia renale cronica e nel diabete.

La mutazione causativa di HGPS colpisce la lamina A. AKTIP, una proteina che abbiamo recentemente caratterizzato, è un fattore di interazione con la lamina essenziale per la sopravvivenza cellulare, implicato nel metabolismo dei telomeri e del DNA. Quattro osservazioni principali collegano questa nuova proteina a HGPS: i) la compromissione di AKTIP ricapitola le caratteristiche di HGPS nelle cellule; ii) la compromissione di AKTIP ricapitola le caratteristiche di HGPS nei topi; iii) AKTIP interagisce con le lamine e iv) AKTIP è alterato nelle cellule HGPS derivate dai pazienti. Nei nostri studi postuliamo l'ipotesi che un complesso AKTIP agisca come un checkpoint per gli eventi replicativi del DNA difficili. Ci aspettiamo che in HGPS questo checkpoint sia compromesso, il che, a sua volta, può contribuire al fenotipo HGPS. Proponiamo di analizzare ampiamente la funzione di AKTIP in vitro e nei topi. Ci aspettiamo che questa ricerca fornirà nuove intuizioni sulla connessione tra progerina e disfunzione del telomero tramite AKTIP, insieme a informazioni sul ruolo della compromissione della replicazione del DNA come potenziale meccanismo driver nella progeria. Dato che la conoscenza dei determinanti e dei meccanismi driver dell'eziologia dell'HGPS non è stata ancora completamente acquisita, crediamo che gli studi sui nuovi attori interagenti con la lamina, come AKTIP, saranno fondamentali per analizzare le basi meccanicistiche dell'HGPS e per aprire la strada a nuove strategie terapeutiche.

Isabella Saggio ha conseguito il dottorato di ricerca in genetica presso l'Università La Sapienza (Roma, Italia). Ha lavorato presso il Merck Research Institute for Molecular Biology (Roma, Italia) dal 1991 al 1994. Dal 1994 al 1997 è stata borsista post-dottorato UE presso l'IGR (Parigi, Francia). Nel 1998 è tornata all'Università La Sapienza, prima come assistente di ricerca e poi come professore associato di genetica e terapia genica. I principali interessi di ricerca dell'IS sono la terapia genica insieme agli studi sui telomeri e l'invecchiamento. IS è stata membro del Parco scientifico San Raffaele dal 2003 al 2011, fa parte del CNR dal 2003, della Rete italiana per le laminopatie dal 2016. IS è il rappresentante della Sapienza nell'Interuniversity Biotechnology Network in Italia, coordina le attività internazionali della Sapienza e ha fondato nel 2016 un Master in giornalismo scientifico per migliorare le relazioni tra ricercatori e pubblico (www.mastersgp.it). Le attività dell'IS sono descritte sul sito: www.saggiolab.com.

Il nostro obiettivo è testare nuovi potenziali agenti terapeutici per la progeria in vivo. Questo progetto altamente collaborativo si basa sulla scoperta nel laboratorio di Tom Misteli di diversi agenti terapeutici candidati, sullo sviluppo di un modello animale HGPS nel laboratorio di Carlos Lopez-Otin e sulla competenza di Alicia Rodriguez-Folgueras nel testare diversi composti in un contesto in vivo.

Tom Misteli è un ricercatore illustre dell'NIH e direttore del Center for Cancer Research presso il National Cancer Institute, NIH. È un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. L'interesse del suo laboratorio è scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione e della funzione del genoma 3D e applicare questa conoscenza allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università di Londra, Regno Unito e ha svolto un tirocinio post-dottorato presso il Cold Spring Harbor Laboratory. Per il suo lavoro ha ricevuto numerosi premi, tra cui l'Herman Beerman Award, la Wilhelm Bernhard Medal, la Gold Medal della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, l'NIH Director's Award e un NIH Merit Award. È consulente per numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali, tra cui Cellula, Scienza E PLoS Biology.  Lui è il Caporedattore di Opinione attuale in biologia cellulare.

In questo progetto proponiamo lo sviluppo di nuovi inibitori dell'isoprenilcisteina carbossilmetiltransferasi (ICMT) per il trattamento della sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS, o progeria) sulla base di un hit precedentemente identificato nel nostro laboratorio di ricerca. Questo hit (UCM-13239) inibisce l'ICMT in modo significativo, induce una localizzazione errata della proteina progerina nei fibroblasti progeroidi (LmnaG609G/G609G), aumenta la vitalità di queste cellule e promuove percorsi di segnalazione pro-sopravvivenza nelle cellule trattate. Utilizzando questo composto come punto di partenza, il nostro team eseguirà un programma di chimica farmaceutica (hit to lead e lead optimization) finalizzato a ottenere composti migliorati in termini di attività biologica e parametri farmacocinetici. Il/i composto/i ottimale/i sarà/saranno valutato/i per l'efficacia in un modello in vivo di progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università Complutense di Madrid, lavorando sotto la supervisione della Prof.ssa María Luz López-Rodríguez nel campo della Chimica Medicinale. Dopo di che, si è unita al laboratorio del Prof. Ben Cravatt presso lo Scripps Research Institute (California, USA) per lavorare nel campo della Biologia Chimica e Proteomica con una borsa di studio Fulbright. Tra il 2008 e il 2012 è stata Ramón y Cajal Scholar presso il Dipartimento di Chimica Organica presso l'Università Complutense, dove è stata promossa a Professore Associato nel 2013. Questa è la posizione che ricopre attualmente.

Le aree di interesse della Dott. ssa Ortega-Gutiérrez sono la chimica farmaceutica e la biologia chimica e, in particolare, i campi dei sistemi cannabinoidi endogeni e acido lisofosfatidico, la convalida di nuovi target terapeutici e lo sviluppo di sonde chimiche per lo studio dei recettori accoppiati alle proteine G. Il suo lavoro è stato pubblicato su riviste prestigiose tra cui Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie e Journal of Medicinal Chemistry, e anche in brevetti che sono stati trasferiti all'industria farmaceutica. Nel 2011 e nel 2016 ha ricevuto il "Runner-up Prize for a Young Medicinal Chemist in Academia" dalla European Federation of Medicinal Chemistry e nel 2012 il "Young Researcher Award" dalla Spanish Royal Chemical Society.

La sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una rara malattia genetica, causata da una mutazione nel gene LMNA gene e caratterizzato da gravi sintomi simili a quelli dell'invecchiamento precoce, tra cui malattie cardiovascolari che portano ad aterosclerosi, ipertensione, ipertrofia cardiaca e morte per insufficienza cardiaca. Studi precedenti su pazienti e modelli murini HGPS hanno rivelato una progressiva perdita di cellule muscolari lisce nei vasi sanguigni, ma il ruolo delle cellule endoteliali nello sviluppo di malattie cardiovascolari legate a HGPS non è stato ancora analizzato, nonostante il fatto che la funzionalità compromessa delle cellule endoteliali sia un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari nell'invecchiamento normale. Per studiare le basi molecolari della patologia dell'invecchiamento cardiovascolare e per indagare in che modo l'endotelio vascolare invecchiato contribuisce a HGPS, abbiamo generato un nuovo modello murino che esprime l'HGPS-causante LMNA prodotto genico mutante selettivamente nel sistema delle cellule endoteliali vascolari. Le nostre analisi preliminari dei topi hanno mostrato crescita ritardata, aumento della fibrosi nel cuore, ipertrofia cardiaca, aumento dei marcatori di ipertrofia e morte prematura dei topi mutanti, simili al fenotipo cardiovascolare HGPS. In questo progetto investigheremo i meccanismi molecolari, come il mutante LMNA il prodotto genico colpisce le cellule endoteliali nei vasi sanguigni e come questo può influenzare la funzione cardiaca. Identificheremo i componenti pro-aterogeni secreti nelle cellule e nei vasi endoteliali mutanti e testeremo come questo percorso può influenzare altri tessuti e cellule. Questo progetto identificherà anche potenziali biomarcatori per le malattie cardiovascolari legate all'HGPS nel sangue. Il nostro progetto per la prima volta indaga il ruolo dell'endotelio vascolare nello sviluppo delle malattie cardiovascolari nell'HGPS e identificherà nuovi percorsi e componenti (pro-aterogeni) come potenziali bersagli per la diagnosi e la terapia.

Roland Foisner è professore universitario di biochimica presso la Medical University Vienna e vicedirettore presso i Max F. Perutz Laboratories. Ha conseguito il dottorato di ricerca (Dr. techn.) in biotecnologia presso la Technical University Vienna, Austria, nel 1984, è stato assistente e poi professore associato presso l'Università di Vienna, ed è stato nominato professore ordinario presso il Dipartimento di biochimica medica della Medical University Vienna nel 2002. Dal 1991 al 1992 ha ricevuto una formazione post-dottorato presso lo Scripps Research Institute di La Jolla, California, USA.

Roland Foisner è stato il coordinatore scientifico di EURO‐Laminopathies, un progetto di rete europeo di ricercatori clinici e di base, che mira all'analisi dei meccanismi molecolari delle malattie legate alla lamina per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. È caporedattore della rivista Nucleus, fa parte del comitato editoriale di diverse riviste di biologia cellulare, del comitato scientifico consultivo di progetti UE e di comitati di revisione di diverse organizzazioni di finanziamento internazionali. È stato preside degli studi universitari nel programma di dottorato dell'International Vienna Biocenter fino al 2007 e ha prestato servizio in molti comitati di tesi nazionali e internazionali.

La ricerca nel laboratorio di Roland Foisner si concentra sulle dinamiche e le funzioni delle lamine e delle proteine leganti le lamine nell'organizzazione nucleare e della cromatina, nella regolazione dell'espressione genica e della segnalazione e nelle malattie genetiche che vanno dalle distrofie muscolari all'invecchiamento precoce. Ha pubblicato numerosi importanti articoli sottoposti a revisione paritaria, recensioni su invito e capitoli di libri e ha tenuto numerosi seminari su invito a convegni nazionali e internazionali.

Le alterazioni cardiovascolari sono la principale causa di morte tra i pazienti affetti da Progeria. Il laboratorio del dott. Belmonte ha sviluppato nuovi modelli per lo studio della Progeria basati sull'uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) generate da pazienti affetti da Progeria. Il suo laboratorio sta ora utilizzando cellule vascolari prodotte da questi modelli per la scoperta di nuovi farmaci in grado di migliorare le alterazioni cardiovascolari nei modelli umani e murini di Progeria. Queste scoperte potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per i pazienti affetti da Progeria.

Il dottor Juan Carlos Belmonte Izpisua è professore presso i Laboratori di espressione genica dell'Università di Los Angeles Istituto Salk per gli studi biologici, La Jolla, CA, USA. È l'ex direttore e ha contribuito a stabilire il Centro di Medicina Rigenerativa a BarcellonaHa conseguito un dottorato di ricerca in biochimica e farmacologia presso l'Università di Bologna, Italia e presso l'Università di Valencia, Spagna. È un ricercatore post-dottorato presso l'European Molecular Biology Laboratory (EMBL) dell'Università di Marburgo, a Heidelberg, Germania e UCLA, USA.

Uno studio recente condotto da altri [Gabriel et al., 2015, Cellula che invecchia 14(1):78-91] ha dimostrato che l'isotiocianato sulforafano (un fitochimico dei broccoli) ha migliorato il tasso di crescita delle cellule coltivate derivate da bambini con Progeria e ha aumentato una varietà di biomarcatori associati alla sindrome. Il nostro lavoro con isotiocianati da piante commestibili suggerisce che alcuni di questi oltre cento composti strettamente correlati dovrebbero avere finestre terapeutiche più ampie (l'intervallo tra concentrazione efficace e tossica) e forse concentrazioni efficaci inferiori rispetto al sulforafano. Verificheremo questa ipotesi.

Abbiamo recentemente scoperto nuove sostanze chimiche che bloccano l'interazione tra progerina e Lamin A/C attraverso lo screening della libreria chimica. Nel modello murino produttore di progerina (Lmna^{Modello G609G/G609G}), la nostra sostanza chimica (JH4) può estendere la durata della vita e migliorare i fenotipi dell'invecchiamento, tra cui l'aumento del peso corporeo, l'aumento della forza muscolare e delle dimensioni degli organi. Nonostante l'effetto evidente di JH4 su Lmna^peso/G609Gnei topi, può estendersi solo per 4 settimane Lmna^{Modello G609G/G609G} durata della vita dei topi, indicando che l'effetto JH4 non è sufficiente per l'applicazione come farmaco terapeutico per la sindrome di progeria allo stadio attuale. Inoltre, dovrebbe essere eseguito un miglioramento dell'effetto JH4. Per questo, condurremo diverse prove per migliorare l'effetto JH4. Innanzitutto, modificheremo i nostri prodotti chimici in una forma più idrofila. Infatti, JH4 è molto idrofobico, il che sarebbe uno dei motivi per cui non possiamo aumentare il dosaggio. A questo proposito, abbiamo già ottenuto un composto idrofilo (JH010), con un effetto cellulare simile a JH4. In effetti, il nostro recente risultato ha mostrato che l'aumento di JH4 (da 10 mg/kg a 20 mg/kg) potrebbe aumentare la durata della vita da 16 settimane (trattati con il portatore) a 24 settimane (in realtà, i topi iniettati con 20 mg/kg erano ancora vivi). Per migliorare questa sostanza chimica, abbiamo generato derivati JH010 e verificato l'effetto biologico. In secondo luogo, realizzeremo nanoparticelle che distribuiranno JH010 in modo più efficace a tutto il corpo. In effetti, questo lavoro è già iniziato. Attraverso entrambi i metodi, otterremo sostanze chimiche migliorate correlate a JH4 e le testeremo in Lmna^{Modello G609G/G609G} modello di topo (durata della vita, analisi istologica, tossicità, farmacodinamica e farmacocinetica). Da questi studi, desideriamo fornire il modo migliore per il trattamento dell'HGPS nel modello di topo e nei bambini affetti da HGPS.

Il dott. Park ha conseguito il dottorato di ricerca in biologia del cancro presso la Korea University. Ha svolto la sua ricerca post-dottorato presso il Korea National Institute of Health (KNIH) e presso la Seoul National University. Dal 2006 lavora presso la Pusan National University. Ora è presidente del Dipartimento di biologia molecolare. La sua ricerca si concentra sull'identificazione della rete di segnalazione specifica della malattia (cancro, HGPS, sindrome di Werner) e sulla ricerca di nuove sostanze chimiche in grado di bloccare l'interazione proteina-proteina correlata alla malattia per i farmaci candidati.

Nei bambini con progeria, i vasi sanguigni invecchiano molto rapidamente. Ciò causa una malattia vascolare che porta ad infarto e ictus. Abbiamo intenzione di sviluppare una terapia che inverta l'invecchiamento vascolare in questi bambini. Abbiamo precedentemente dimostrato che le cellule umane invecchiate possono essere ringiovanite trattandole con RNA messaggio modificato (mmRNA) che codifica la telomerasi. La telomerasi è una proteina che estende i telomeri sui cromosomi.

I telomeri sono come la punta di un laccio da scarpe; tengono insieme il cromosoma e sono necessari per il normale funzionamento dei cromosomi. Con l'invecchiamento delle cellule, i telomeri si accorciano e a un certo punto il cromosoma non funziona più correttamente. A questo punto la cellula diventa senescente e non può più proliferare. I telomeri sono essenzialmente il nostro orologio biologico. Nei bambini con progeria, i telomeri si accorciano più rapidamente. Abbiamo intenzione di testare la nostra terapia su cellule di bambini con progeria per vedere se possiamo estendere i telomeri, invertire il processo di invecchiamento e ringiovanire le cellule vascolari. Se questo approccio funziona, abbiamo intenzione di sviluppare la terapia verso sperimentazioni cliniche su questi bambini.

Il dott. John P. Cooke si è formato in medicina cardiovascolare e ha conseguito un dottorato di ricerca in fisiologia presso la Mayo Clinic. È stato reclutato alla Harvard Medical School come professore associato di medicina. Nel 1990, è stato reclutato alla Stanford University per guidare il programma di biologia e medicina vascolare ed è stato nominato professore nella Divisione di medicina cardiovascolare presso la Stanford University School of Medicine e direttore associato dello Stanford Cardiovascular Institute fino al suo reclutamento presso la Houston Methodist nel 2013.

Il dott. Cooke ha pubblicato oltre 500 articoli di ricerca, documenti di posizione, recensioni, capitoli di libri e brevetti nell'ambito della medicina vascolare e della biologia con oltre 20.000 citazioni; indice h = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Fa parte di comitati nazionali e internazionali che si occupano di malattie cardiovascolari, tra cui l'American Heart Association, l'American College of Cardiology, la Society for Vascular Medicine e il National Heart, Lung and Blood Institute. Ha ricoperto il ruolo di Presidente della Society for Vascular Medicine, di Direttore dell'American Board of Vascular Medicine e di Associate Editor di Vascular Medicine.

Il programma di ricerca traslazionale del dott. Cooke è incentrato sulla rigenerazione vascolare. Il programma è finanziato da sovvenzioni dei National Institutes of Health, dell'American Heart Association e dell'industria.

Il programma di ricerca del dott. Cooke si concentra sul ripristino o la stimolazione delle funzioni endoteliali come la vasodilatazione e l'angiogenesi, utilizzando piccole molecole o terapie con cellule staminali. Nei suoi 25 anni di biologia endoteliale traslazionale, ha descritto e caratterizzato per la prima volta gli effetti anti-aterogeni dell'ossido nitrico derivato dall'endotelio; l'effetto anti-angiogenico dell'inibitore della sintasi dell'NO ADMA; il percorso angiogenico mediato dai recettori nicotinici dell'acetilcolina endoteliali; il ruolo di questo percorso negli stati di angiogenesi patologica; e ha sviluppato un antagonista del percorso che è ora in fase di sperimentazione clinica II. Il suo gruppo di ricerca clinica ha esplorato l'uso di agenti angiogenici e cellule staminali adulte nel trattamento della malattia arteriosa periferica. Più di recente, ha generato e caratterizzato cellule endoteliali derivate da iPSC umane e ha esplorato il loro ruolo nell'angiogenesi e nella rigenerazione vascolare. Recenti approfondimenti di laboratorio hanno chiarito il ruolo della segnalazione immunitaria innata nella riprogrammazione nucleare verso la pluripotenza e la transdifferenziazione terapeutica per le malattie vascolari.

Il dott. Collins supervisiona il lavoro del più grande sostenitore mondiale della ricerca biomedica, dalla ricerca di base a quella clinica. Il dott. Collins e il suo team, insieme alla Progeria Research Foundation, hanno co-scoperto la causa genetica dell'HGPS nel 2003 e, con oltre una dozzina di anni investiti in questo lavoro, il loro obiettivo rimane: comprendere la patogenesi e cercare trattamenti per l'HGPS. Gli studi attuali sono focalizzati su potenziali approcci terapeutici, tra cui metodi basati sull'RNA e l'uso della rapamicina e dei suoi analoghi, utilizzando modelli murini sia cellulari che HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. è il direttore del National Institutes of Health (NIH). In tale ruolo supervisiona il lavoro del più grande sostenitore della ricerca biomedica al mondo, che spazia dalla ricerca di base a quella clinica.

Il dott. Collins è un medico-genetista noto per le sue scoperte epocali sui geni delle malattie e per la sua leadership del Progetto Genoma Umano internazionale, che culminò nell'aprile 2003 con il completamento di una sequenza finita del manuale di istruzioni del DNA umano. Ha ricoperto il ruolo di direttore del National Human Genome Research Institute presso l'NIH dal 1993 al 2008.

Il laboratorio di ricerca del dott. Collins ha scoperto numerosi geni importanti, tra cui quelli responsabili della fibrosi cistica, della neurofibromatosi, della malattia di Huntington, una sindrome familiare del cancro endocrino e, più di recente, i geni del diabete di tipo 2 e il gene che causa la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford, una rara condizione che provoca l'invecchiamento precoce.

Il dott. Collins ha conseguito una laurea in chimica presso l'Università della Virginia, un dottorato di ricerca in chimica fisica presso l'Università di Yale e un dottorato in medicina con lode presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill. Prima di arrivare all'NIH nel 1993, ha trascorso nove anni presso la facoltà dell'Università del Michigan, dove è stato un ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute. È un membro eletto dell'Institute of Medicine e della National Academy of Sciences. Il dott. Collins ha ricevuto la Presidential Medal of Freedom nel novembre 2007 e la National Medal of Science nel 2009.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una rara malattia genetica fatale caratterizzata da un rapido invecchiamento. Il trattamento dei fibroblasti HGPS umani o dei topi privi di Lmna (un modello murino di HGPS) con rapamicina, un inibitore della proteina chinasi mTOR (target meccanicistico della rapamicina), inverte i fenotipi HGPS a livello cellulare e promuove la durata della vita e la salute a livello dell'organismo. Tuttavia, la rapamicina ha gravi effetti collaterali negli esseri umani, tra cui immunosoppressione ed effetti metabolici diabetogeni, che possono precluderne l'uso a lungo termine per i pazienti HGPS. La proteina chinasi mTOR si trova in due complessi distinti e il lavoro del team di ricerca del dott. Lamming e il lavoro di molti altri laboratori suggeriscono che molti dei benefici della rapamicina derivano dalla soppressione del complesso mTOR 1 (mTORC1), mentre molti degli effetti collaterali sono dovuti all'inibizione "off-target" del complesso mTOR 2 (mTORC2).

Mentre la rapamicina inibisce entrambi i complessi mTOR in vivo, mTORC1 e mTORC2 rispondono naturalmente a diversi segnali ambientali e nutrizionali. mTORC1 è stimolato direttamente dagli amminoacidi, mentre mTORC2 è prevalentemente regolato dall'insulina e dalla segnalazione dei fattori di crescita. Il team di ricerca del dott. Lamming ha determinato che una dieta a basso contenuto proteico riduce significativamente la segnalazione di mTORC1, ma non di mTORC2, nei tessuti dei topi. Ciò solleva l'intrigante possibilità che una dieta a basso contenuto proteico possa essere un metodo relativamente semplice e con pochi effetti collaterali per limitare l'attività di mTORC1 e fornire benefici terapeutici ai pazienti con HGPS. In questo studio, identificheranno una dieta che inibisce la segnalazione di mTORC1 in vivo e determineranno la capacità di questa dieta di salvare la patologia HGPS sia in vivo in un modello murino di HGPS che esprime progerina, sia in vitro in linee cellulari di pazienti HGPS umani.

Dudley Lamming ha conseguito il dottorato di ricerca in patologia sperimentale presso l'Università di Harvard nel 2008 nel laboratorio del dott. David Sinclair e ha successivamente completato la formazione post-dottorato presso il Whitehead Institute for Biomedical Research di Cambridge, MA nel laboratorio del dott. David Sabatini. La ricerca del dott. Lamming è supportata in parte da un NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence Award e da un Junior Faculty Research Award dell'American Federation for Aging Research. Il suo laboratorio presso l'Università del Wisconsin è incentrato sull'apprendimento di come i percorsi di segnalazione sensibili ai nutrienti possano essere sfruttati per promuovere la salute e ritardare sia l'invecchiamento normale sia le malattie dell'invecchiamento precoce come la sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia genetica estremamente rara caratterizzata da invecchiamento precoce e accelerato e morte prematura. La scoperta di nuovi composti terapeutici è di fondamentale importanza per questa malattia mortale. La molecola endogena neuropeptide Y (NPY) attiva i recettori NPY che sono localizzati in vari organi e cellule colpiti da HGPS. I nostri dati preliminari e le recenti pubblicazioni suggeriscono fortemente che il sistema del neuropeptide Y (NPY) potrebbe essere un potenziale bersaglio terapeutico per HGPS.

In questo studio analizzeremo gli effetti benefici di NPY e/o degli attivatori dei recettori NPY nel salvataggio del fenotipo dell'invecchiamento in due modelli HGPS: in un modello cellulare e in un modello murino di HGPS. Con questo progetto ci aspettiamo di dimostrare che l'attivazione del sistema NPY è una strategia innovativa per la terapia, o co-terapia, di HGPS.

Cláudia Cavadas ha conseguito un dottorato di ricerca in farmacologia presso la Facoltà di Farmacia dell'Università di Coimbra. È Group Leader del "Neuroendocrinology and Aging group" presso il CNC - Center for Neuroscience and Cell Biology, Università di Coimbra. Cláudia Cavadas è co-autrice di 50 pubblicazioni e studia il sistema del neuropeptide Y (NPY) dal 1998. È vicepresidente della Società portoghese di farmacologia (dal 2013); Cláudia Cavadas è stata l'ex direttrice dell'Istituto per la ricerca interdisciplinare dell'Università di Coimbra (2010-2012).

La sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), un disturbo genetico letale, è caratterizzata da un invecchiamento precoce accelerato. L'HGPS è più comunemente causata da una mutazione puntiforme de novo (G608G) all'interno del gene della lamina A/C (LMNA), che produce una proteina lamina A anomala chiamata progerina. L'accumulo di progerina causa anomalie nucleari e arresto del ciclo cellulare, portando infine alla senescenza cellulare e, pertanto, è uno dei meccanismi alla base della progressione dell'HGPS. È stato dimostrato che la rapamicina, stimolando l'autofagia, promuove la clearance della progerina e ha effetti benefici sui modelli di HGPS. Poiché la rapamicina ha noti effetti avversi, l'identificazione di stimolatori più sicuri dell'autofagia, con altri effetti benefici, per il trattamento cronico dei pazienti con HGPS è di fondamentale importanza.

La grelina è un ormone peptidico circolante ed è il ligando endogeno del recettore secretagogo dell'ormone della crescita, avendo, quindi, attività di rilascio dell'ormone della crescita. Oltre al suo noto effetto oressigenico, la grelina ha ruoli benefici in diversi organi e sistemi, come effetto protettivo cardiovascolare, regolazione dell'aterosclerosi, protezione da danni da ischemia/riperfusione e miglioramento della prognosi di infarto miocardico e insufficienza cardiaca. Inoltre, la grelina e gli analoghi della grelina sono stati testati in alcuni studi clinici per il trattamento di malattie come la cachessia nell'insufficienza cardiaca cronica, la fragilità negli anziani e disturbi correlati alla carenza dell'ormone della crescita e, pertanto, possono essere considerati una strategia terapeutica sicura. Inoltre, i nostri dati molto recenti mostrano che la grelina stimola l'autofagia e promuove la clearance della progerina nelle cellule HGPS. In questo studio investigheremo il potenziale della grelina e dell'agonista del recettore della grelina come trattamento per l'HGPS. A tal fine, valuteremo se la somministrazione periferica di grelina/agonista del recettore della grelina può migliorare il fenotipo HGPS e aumentare la durata della vita, utilizzando i topi LmnaG609G/G609G, un modello murino HGPS. Inoltre, determineremo anche se la grelina inverte il fenotipo cellulare senescente HGPS promuovendo la clearance della progerina tramite autofagia, un meccanismo mediante il quale le cellule eliminano proteine e organelli non necessari o disfunzionali per mantenere l'omeostasi cellulare.

Célia Aveleira ha conseguito il dottorato di ricerca in scienze biomediche presso l'Università di Coimbra, Portogallo, nel 2010. Ha svolto la sua tesi di laurea presso il Centro di oftalmologia e scienze della vista, Facoltà di medicina, Università di Coimbra, Portogallo e Dipartimento di fisiologia cellulare e molecolare, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pennsylvania, USA. Successivamente, si è unita al gruppo di ricerca di Cláudia Cavadas presso il Centro di neuroscienze e biologia cellulare, Università di Coimbra, Portogallo, per condurre i suoi studi post-dottorato. Le è stata assegnata una borsa di studio FCT Post-Doc per studiare il potenziale ruolo del neuropeptide Y (NPY) come mimetico della restrizione calorica per ridurre l'invecchiamento e migliorare le malattie legate all'età. Nel 2013 ha assunto la sua attuale posizione presso CNC, come Invited Scientist Research fellow. La sua ricerca si concentra sul ruolo dei mimetici della restrizione calorica come obiettivi terapeutici per ritardare il processo di invecchiamento di malattie normali e precoci, come la sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), con particolare attenzione ai meccanismi omeostatici, come l'autofagia e la capacità rigenerativa dei tessuti delle cellule staminali/progenitrici.

La sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è un raro disturbo caratterizzato da invecchiamento precoce e grave e morte (età media di 13,4 anni). Di gran lunga, la causa più comune di HGPS è una mutazione nel gene che codifica per la proteina lamina A che provoca l'accumulo di progerina, una forma modificata di lamina A che contiene una modifica chimica chiamata farnesilazione e che si pensa produca la patologia. Quindi, gli scienziati stanno cercando di sviluppare terapie che prevengano questa modifica. Tuttavia, analizzare i risultati di queste terapie sperimentali è difficile perché ad oggi non esistono metodi affidabili per misurare i livelli di progerina farnesilata nei modelli animali o nei pazienti con HGPS. I ricercatori del CNIC hanno dimostrato che i livelli della proteina modificata possono essere quantificati in modo affidabile nei fibroblasti coltivati (una preparazione di cellule ottenute dalla pelle) di topo e anche di HGPS utilizzando una tecnica chiamata spettrometria di massa. Nel progetto attuale, questi ricercatori stanno cercando di migliorare la tecnica per essere in grado di quantificare la progerina farnesilata direttamente nei campioni di sangue dei pazienti HGPS. Se avrà successo, la tecnica fornirà agli scienziati uno strumento inestimabile per valutare l'efficacia dei trattamenti sperimentali negli esseri umani e per monitorare la progressione e la gravità di questa malattia.

Il dott. Jesús Vázquez si è laureato in Chimica fisica presso l'Universidad Complutense (Madrid, 1982) e ha conseguito il dottorato di ricerca in Biochimica presso l'Universidad Autónoma (Madrid, 1986), entrambi con lode speciale. Durante la sua formazione post-dottorato presso i Merck Sharp Research Laboratories (NJ, USA) e presso il Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid), si è specializzato in chimica delle proteine e nello studio delle biomembrane nel contesto delle malattie neurochimiche. Da allora, ha svolto un ruolo pionieristico nello sviluppo della chimica delle proteine, della spettrometria di massa e della proteomica in Spagna. Il suo laboratorio ha apportato contributi rilevanti al campo affrontando argomenti quali i meccanismi di frammentazione dei peptidi, il sequenziamento de novo dei peptidi e l'analisi delle modifiche post-traduzionali. Negli ultimi anni ha dedicato notevoli sforzi allo sviluppo di tecniche di seconda generazione, quantificazione relativa del proteoma mediante marcatura con isotopi stabili, algoritmi avanzati per l'integrazione di dati quantitativi e biologia dei sistemi e caratterizzazione ad alto rendimento delle modifiche prodotte dallo stress ossidativo. Queste tecniche sono state applicate a diversi progetti di ricerca, dove sta studiando i meccanismi molecolari alla base di processi come l'angiogenesi e lo stress nitrossidativo nell'endotelio, il precondizionamento dell'ischemia nei cardiomiociti e nei mitocondri e l'interattoma nella sinapsi immunitaria e negli esosomi. Autore di oltre cento pubblicazioni internazionali, è Professor de Investigación del CSIC e direttore della piattaforma di proteomica del RIC (Spanish Cardiovascular Research Network). È entrato a far parte del CNIC come professore ordinario nel 2011, dove dirige il laboratorio di proteomica cardiovascolare ed è anche responsabile dell'unità di proteomica.

Il nostro obiettivo è migliorare la nostra comprensione collettiva dello sviluppo e della progressione della malattia attraverso l'identificazione di biomarcatori, con l'obiettivo di far progredire il trattamento attuale e sviluppare e valutare nuove terapie per la sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) e potenzialmente per le malattie cardiovascolari (CVD) nella popolazione generale. Ad oggi, c'è NO capacità coerente di determinare chi è a rischio di progressione o chi risponderà alla terapia. Test accurati, basati su un marcatore o un pannello di marcatori specifici e definibili sono essenziali per standardizzare le linee guida cliniche, la diagnosi e la gestione. Intendiamo utilizzare un approccio di scoperta proteomica all'avanguardia per raggiungere il nostro obiettivo di scoprire e convalidare biomarcatori minimamente invasivi di HGPS e potenzialmente di invecchiamento e malattie cardiovascolari. Le intuizioni acquisite in questi studi di HGPS informeranno ed espanderanno significativamente la nostra conoscenza dei meccanismi alla base di HGPS. Esiste anche un forte potenziale che le scoperte di biomarcatori effettuate in questi studi possano in ultima analisi rappresentare potenziali bersagli terapeutici per HGPS, CVD e altri disturbi correlati all'invecchiamento.

La Dott. ssa Marsha A. Moses è la professoressa Julia Dyckman Andrus alla Harvard Medical School e direttrice del Vascular Biology Program al Boston Children's Hospital. Ha da tempo un interesse nell'identificazione e nella caratterizzazione dei meccanismi biochimici e molecolari che sono alla base della regolazione della crescita e della progressione del tumore. La Dott. ssa Moses e il suo laboratorio hanno scoperto una serie di inibitori dell'angiogenesi che funzionano sia a livello trascrizionale che traslazionale, alcuni dei quali sono in fase di test preclinici. Nominata pioniera nell'entusiasmante campo della medicina dei biomarcatori dal Rivista del National Cancer Institute, la Dott. ssa Moses ha avviato un'iniziativa di proteomica nel suo laboratorio che ha portato alla scoperta di pannelli di biomarcatori non invasivi del cancro urinario in grado di predire lo stato e lo stadio della malattia nei pazienti oncologici e che sono marcatori sensibili e accurati della progressione della malattia e dell'efficacia terapeutica dei farmaci antitumorali. Un certo numero di questi test delle urine sono stati resi disponibili in commercio. Queste diagnosi e terapie sono incluse nel significativo portafoglio di brevetti della Dott. ssa Moses, che è composto da brevetti sia statunitensi che esteri.

Il lavoro di base e di traduzione del dott. Moses è stato pubblicato in riviste come Scienza, IL Rivista di medicina del New England, Cella e il Rivista di chimica biologica, tra gli altri. La Dott. ssa Moses ha conseguito un dottorato di ricerca in biochimica presso la Boston University e ha completato una borsa di studio post-dottorato presso il National Institutes of Health presso il Boston Children's Hospital e il MIT. Ha ricevuto numerose sovvenzioni e premi da NIH e fondazioni. La Dott. ssa Moses è stata insignita di entrambi i premi di mentoring della Harvard Medical School, l'A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) e il Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty (2009). Nel 2013, ha ricevuto l'Honorary Member Award dall'Association of Women Surgeons dell'American College of Surgeons. La Dott. ssa Moses è stata eletta al Istituto di Medicina del Accademie nazionali degli Stati Uniti nel 2008 e al Accademia nazionale degli inventori nel 2013.

Il virus adeno-associato (AAV) è un piccolo virus a DNA non patogeno che viene utilizzato per fornire geni non virali e altri DNA terapeutici ad animali e uomini. L'intero genoma virale, eccetto 145 basi su ciascuna estremità, può essere rimosso in modo che nessun gene virale venga incluso nel DNA impacchettato all'interno del guscio del virus (virione). I microRNA (miR) sono piccoli pezzi di RNA che riducono l'espressione proteica interferendo con il corrispondente RNA messaggero di quella/e proteina/e. La ricerca ha dimostrato che la lamina A (LMNA) non è espressa ad alti livelli nel cervello e l'espressione di miR-9 nel cervello è responsabile di tale soppressione. Confezioneremo miR-9 in un genoma AAV ed esamineremo il livello di soppressione di LMNA nella progeria umana e nelle linee cellulari non progeria abbinate all'età. Inoltre, confezioneremo miR-9 e LMNA (che non possono essere soppressi da miR-9) in AAV ed esamineremo le cellule per il salvataggio del fenotipo progeria. Se questi passaggi avranno successo, li ripeteremo su un modello murino di Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, è professore associato di farmacologia presso il Center for Translational Medicine della Temple University School of Medicine di Philadelphia, Pennsylvania. Il dott. Rabinowitz ha conseguito il dottorato di ricerca in genetica presso la Case Western Reserve University di Cleveland, Ohio (professore Terry Magnuson, PhD). Ha svolto i suoi studi post-dottorato presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill nel Gene Therapy Center (direttore R. Jude Samulski), dove ha iniziato a lavorare con il virus adeno-associato come veicolo di terapia genica. Nel 2004, è entrato a far parte della facoltà della Thomas Jefferson University, il cui laboratorio si è concentrato sullo sviluppo di sierotipi di virus adeno-associati come veicoli di somministrazione genica al cuore. Nel 2012 si è trasferito alla Temple University School of Medicine ed è direttore del nucleo dei vettori virali. I virus possono essere utilizzati come strumenti per somministrare geni terapeutici ad animali da esperimento e in sperimentazioni cliniche sugli esseri umani.

Ricercatore principale: Vicente Andrés, PhD, Laboratorio di fisiopatologia cardiovascolare molecolare e genetica, Dipartimento di epidemiologia, aterotrombosi e imaging, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spagna.

La sindrome progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata da mutazioni nel gene LMNA gene che porta alla produzione di progerina, una proteina anomala che conserva una modifica farnesil tossica. I pazienti HGPS presentano aterosclerosi diffusa e muoiono prevalentemente per infarto miocardico o ictus a un'età media di 13,4 anni, ma si sa molto poco sui meccanismi attraverso cui la progerina accelera le malattie cardiovascolari (CVD). Sono quindi necessarie ulteriori ricerche precliniche per trovare una cura per l'HGPS.

A differenza delle sperimentazioni per le malattie prevalenti, le sperimentazioni cliniche per i pazienti HGPS saranno sempre limitate dalle piccole dimensioni della coorte. È quindi della massima importanza eseguire studi preclinici nei modelli animali più appropriati. Oggigiorno, i modelli di topi geneticamente modificati sono il gold standard per gli studi preclinici di HGPS. Tuttavia, i topi non ricapitolano fedelmente tutti gli aspetti della patologia umana. Rispetto ai roditori, i maiali assomigliano di più agli esseri umani per dimensioni del corpo e degli organi, anatomia, longevità, genetica e fisiopatologia. Sorprendentemente, l'aterosclerosi nei maiali ricapitola da vicino le principali caratteristiche morfologiche e biochimiche della malattia umana, tra cui la forma e la distribuzione delle placche aterosclerotiche, che si accumulano prevalentemente nell'aorta, nelle arterie coronarie e nelle arterie carotidi. Il nostro obiettivo principale è generare e caratterizzare maiali geneticamente modificati portatori di LMNA mutazione c.1824C>T, la mutazione più frequente nei pazienti HGPS. La ricerca che utilizza questo modello di animali di grandi dimensioni dovrebbe consentire importanti progressi nella nostra conoscenza di base delle CVD nella progeria e accelerare lo sviluppo di applicazioni cliniche efficaci.

Vicente Andrés ha conseguito il dottorato di ricerca in Scienze biologiche presso l'Università di Barcellona (1990). Durante la formazione post-dottorato presso il Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) e il St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), ha condotto studi sul ruolo dei fattori di trascrizione homeobox e MEF2 nei processi di differenziazione e proliferazione cellulare; ed è stato anche durante questo periodo che ha sviluppato un interesse per la ricerca cardiovascolare. La sua carriera come ricercatore scientifico indipendente è iniziata nel 1995 quando è stato nominato professore associato di medicina presso la Tufts. Da allora il dott. Andrés e il suo gruppo hanno studiato il rimodellamento vascolare durante l'aterosclerosi e la restenosi post-angioplastica e, più di recente, hanno indagato il ruolo dell'involucro nucleare nella regolazione della trasduzione del segnale, dell'espressione genica e dell'attività del ciclo cellulare nelle malattie cardiovascolari e nell'invecchiamento, con particolare attenzione alle lamine di tipo A e alla sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS).

Dopo aver ottenuto una posizione come Tenured Research Scientist presso il Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo (CSIC), il dott. Andrés è tornato in Spagna nel 1999 per fondare il suo gruppo di ricerca presso l'Istituto di biomedicina di Valencia, dove ha lavorato come professore ordinario. Dal 2006, il suo gruppo è membro della Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). È entrato a far parte del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) nel settembre 2009. Nel 2010 gli è stato conferito il premio Doctor Leon Dumont dalla Società belga di cardiologia.

Un modello murino di Progeria è stato sviluppato presso l'NIH che presenta le stesse caratteristiche muscoloscheletriche osservate nei bambini con Progeria. Ad oggi, non è stata condotta una valutazione approfondita delle caratteristiche muscoloscheletriche della progeria in questo modello animale. In particolare, non è stato valutato in dettaglio neanche il problema della rigidità articolare, e non è chiaro se ciò sia una conseguenza di cambiamenti nella pelle, nei muscoli, nella capsula articolare, nella cartilagine articolare o nella deformità articolare.

Condurremo una valutazione approfondita di questo modello di topo utilizzando scansioni CAT total body dello scheletro e della vascolarizzazione e delle articolazioni. Condurremo anche studi biomeccanici di ossa, cartilagini e pelle per caratterizzare i cambiamenti (rispetto all'animale normale) nella forma dell'osso, la calcificazione dei vasi sanguigni, i cambiamenti nel cranio e nella pelle.

Valuteremo anche la misura in cui questi cambiamenti fenotipici sono interrelati e se questi cambiamenti possono essere utilizzati per tracciare la gravità della malattia e la risposta al trattamento. Ad esempio, i cambiamenti nel sistema muscoloscheletrico sono predittivi di cambiamenti nella vascolarizzazione?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. è un chirurgo ortopedico pediatrico certificato dal consiglio di amministrazione presso il Boston Children's Hospital, dove la sua pratica clinica si concentra sulla displasia dell'anca e sulle deformità acquisite dell'anca, sulle deformità spinali, sulla paralisi cerebrale e sui traumi pediatrici. È direttore della clinica per la paralisi cerebrale presso il Boston Children's Hospital. Inoltre, è professore associato di chirurgia ortopedica presso la Harvard Medical School e direttore associato del Center for Advanced Orthopaedic Studies (CAOS) presso il Beth Israel Deaconess Medical Center (in precedenza Orthopaedic Biomechanics Laboratory). Il laboratorio è una struttura di ricerca di base multidisciplinare associata ai dipartimenti di bioingegneria presso l'Università di Harvard, il Massachusetts Institute of Technology, l'Università di Boston, l'Harvard Medical School e l'Harvard Combined Orthopaedic Residency Program. Il dott. Snyder ha unito le sofisticate tecniche analitiche sviluppate nel laboratorio con le innovative tecniche diagnostiche e chirurgiche sviluppate presso il Children's Hospital per il trattamento delle malattie muscoloscheletriche. Il gruppo del dott. Snyder si concentra sulla ricerca di base e applicata in biomeccanica muscoloscheletrica, tra cui: caratterizzazione delle relazioni tra struttura e proprietà ossee; prevenzione di fratture patologiche come conseguenza di malattie metaboliche delle ossa e cancro metastatico; analisi biomeccanica dei meccanismi di lesione della colonna vertebrale e sviluppo di tecnologie per valutare le proprietà biochimiche e biomeccaniche della cartilagine ialina nelle articolazioni sinoviali. Il dott. Snyder analizzerà i cambiamenti nello scheletro assiale e appendicolare del modello murino omozigote della mutazione genetica G609G nel gene LMNA che porta alla sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) utilizzando il pacchetto software di analisi della rigidità strutturale basato su TC che il suo laboratorio ha sviluppato e convalidato per prevedere con precisione il rischio di frattura nei bambini e negli adulti con neoplasie ossee benigne e maligne e misurare la risposta dello scheletro appendicolare al trattamento nei bambini affetti da Progeria.

La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è un raro disturbo segmentale da invecchiamento precoce in cui i bambini affetti acquisiscono diverse caratteristiche fenotipiche di invecchiamento accelerato. La maggior parte dei casi di HGPS è causata da una mutazione de novo nel gene che codifica la lamina A (LA) che attiva un sito di splicing criptico nella trascrizione primaria. L'mRNA risultante codifica una LA permanentemente farnesilata con una delezione di 50 aminoacidi nel dominio terminale carbossilico chiamato progerina. Sebbene sia stato dimostrato che questa progerina permanentemente farnesilata è il fattore causale della malattia, il meccanismo con cui la proteina anomala esercita i suoi effetti rimane sconosciuto. Di recente, il dott. Goldman e altri hanno mappato molti dei siti di modifica post-traduzionale nella LA. Di recente ha osservato che la LA contiene tre distinte regioni di residui di serina e treonina fosforilati nei suoi domini terminali C e N non α-elicoidali non strutturati. Una di queste regioni è interamente all'interno del peptide di 50 aminoacidi cancellato nella progerina, il che suggerisce che questa regione e la sua modifica post-traduzionale potrebbero essere coinvolte nell'elaborazione e nella funzione di LA. Il suo laboratorio ha anche identificato diversi siti di fosforilazione che hanno un elevato turnover di fosforilazione durante l'interfase. Questi includono i due principali siti di fosforilazione precedentemente dimostrati importanti per lo smontaggio e l'assemblaggio della lamina durante la mitosi. Un altro sito ad alto turnover è presente nella regione vicino al termine carbossilico ed è cancellato nella progerina. Esperimenti preliminari indicano che questi siti ad alto turnover sono coinvolti nella regolazione della localizzazione e della mobilità di LA. Il dott. Goldman studierà il ruolo della fosforilazione sito-specifica nell'elaborazione, localizzazione, mobilità e assemblaggio di LA e progerina in una struttura lamina. Gli studi proposti potrebbero gettare nuova luce sulla funzione delle modifiche post-traduzionali di siti specifici all'interno di LA, in particolare quelli che sono cancellati nella progerina. I risultati dovrebbero fornire nuove intuizioni sull'eziologia dell'HGPS. I risultati di questi studi potrebbero anche indicare nuovi interventi terapeutici per i pazienti affetti da HGPS, mirati a modificare l'acido lattico in modo da regolarne le funzioni.

Robert D. Goldman, PhD, è professore Stephen Walter Ranson e presidente del dipartimento di biologia cellulare e molecolare presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine. È un'autorità sulla struttura e la funzione dei sistemi citoscheletrici e nucleoscheletrici di filamenti intermedi. Lui e i suoi colleghi hanno pubblicato oltre 240 articoli scientifici. Il suo lavoro ha portato a numerosi riconoscimenti e premi, tra cui un Ellison Foundation Senior Scholar Award sull'invecchiamento umano e un premio MERIT dal National Institute of General Medical Sciences. Il dott. Goldman è un membro dell'American Association for the Advancement of Science e ha fatto parte del suo consiglio di amministrazione dal 1997 al 2001. Ha ricoperto numerosi incarichi nella comunità scientifica, tra cui l'organizzazione di riunioni e la redazione di monografie e manuali di laboratorio per il Cold Spring Harbor Laboratory e ha fatto parte di comitati di revisione per l'American Cancer Society e l'NIH. È stato presidente dell'American Society for Cell Biology e dell'American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairpersons. Goldman ha fondato e per molti anni ha diretto il Science Writers Hands On Fellowship Program presso il Marine Biological Laboratory (MBL) e ha fatto parte del consiglio di amministrazione dell'MBL, come direttore del corso di fisiologia dell'MBL ed è stato direttore del Whitman Research Center dell'MBL. È Associate Editor del FASEB Journal, del Molecular Biology of the Cell e del Bioarchitecture. Fa parte anche dei comitati editoriali di Aging Cell e Nucleus.

I meccanismi molecolari che controllano l'abbondanza della proteina Lamin A non sono ben compresi. Abbiamo dimostrato che la proteina della membrana nucleare interna Man1 impedisce l'accumulo di Lamin A nelle cellule umane. Determineremo se Man1 agisce anche per limitare l'accumulo di progerina, la forma mutante di Lamin A che causa la sindrome di Hutchison-Gilford Progeria (HGPS) e, in tal caso, se questo percorso rappresenta un nuovo bersaglio per terapie che ritardano o prevengono l'accumulo di progerina nei bambini con HGPS.

Topher Carroll era uno studente laureato nel laboratorio di David Morgan presso l'Università della California di San Francisco, dove ha studiato l'enzimologia del complesso promotore dell'anafase. Poi è andato al laboratorio di Aaron Straight presso il Dipartimento di Biochimica presso la Stanford University per esplorare i meccanismi epigenetici che regolano l'assemblaggio e la propagazione del centromero. Topher ha avviato il suo laboratorio presso il Dipartimento di Biologia Cellulare presso la Yale University nella primavera del 2012. Il suo laboratorio è interessato all'organizzazione nucleare e alla sua relazione con la struttura della cromatina e le malattie umane.

Questo progetto mira ad acquisire nuove informazioni sull'eziologia della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) affrontando il modo in cui la mutazione nella lamina A, che determina l'espressione di una forma mutata della lamina A denominata progerina, altera la funzione della proteina Nup153, in particolare nel contesto del danno al DNA. Nup153 è un componente di una grande struttura chiamata complesso del poro nucleare ed è stato recentemente riconosciuto come partecipe della risposta cellulare al danno al DNA. È noto che la lamina A interagisce con Nup153 e partecipa anche alla risposta al danno al DNA. Studieremo questa intersezione funzionale e ci baseremo su queste connessioni con l'obiettivo di integrare rapidamente nuove informazioni nel contesto dell'HGPS.

Katie Ullman ha conseguito una laurea presso la Northwestern University e ha poi frequentato la Stanford University per i suoi studi di dottorato. Dopo una borsa di studio post-dottorato presso l'Università della California, San Diego, è entrata a far parte della facoltà dell'Università dello Utah nel 1998. Katie è membro dei dipartimenti di scienze oncologiche e biochimica, nonché ricercatrice presso l'Huntsman Cancer Institute. Ha ricevuto un Career Award in scienze biomediche dal Burroughs Wellcome Fund e co-dirige il programma Cell Response and Regulation presso il Cancer Center.

La progerina è stata considerata una forma "innaturale" di lamina A. Tuttavia, nuovi studi suggeriscono che la progerina è espressa a livelli elevati in due momenti e luoghi specifici nel corpo umano: dopo la nascita, quando il cuore del neonato viene rimodellato (chiusura del dotto arterioso) e nelle cellule (fibroblasti) esposte alla luce ultravioletta (UV-A). Ciò suggerisce che la progerina è un prodotto genico naturale che viene espresso in momenti specifici, per ragioni specifiche (sconosciute). Una comprensione di base di questi ruoli "naturali" proposti della progerina potrebbe identificare nuovi percorsi che potrebbero essere mirati terapeuticamente nell'HGPS. Partendo dai cuori di mucca appena nata e dai fibroblasti irradiati con UVA, questo progetto purificherà e identificherà le proteine che si associano alla progerina e valuterà il loro impatto noto o potenziale sull'HGPS. Verificheremo anche la possibilità che la progerina sfugga alla regolazione da parte di un enzima essenziale ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) che normalmente 'etichetta' la coda della lamina A con molte copie di un piccolo zucchero ('GlcNAc'). Questo progetto identificherà i siti modificati dallo zucchero nella lamina A rispetto alla progerina, chiederà se queste modifiche promuovano funzioni sane della lamina e determinerà se sono influenzate dai farmaci negli studi clinici HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson è cresciuta nel Pacifico nord-occidentale. Ha studiato microbiologia a Seattle (BS, University of Washington), biochimica e genetica a San Francisco (PhD, UCSF) e ha iniziato a esplorare la struttura nucleare come ricercatrice post-dottorato a San Diego (UCSD). Si è poi unita alla facoltà della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora, dove è professoressa di biologia cellulare. Il suo laboratorio studia il "trio" di proteine (lamine, proteine del dominio LEM e il loro enigmatico partner, BAF) che formano la struttura nucleare "laminata", per capire come le mutazioni in queste proteine causano distrofia muscolare, cardiopatia, lipodistrofia, sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria e sindrome di Nestor-Guillermo Progeria.

È attivamente coinvolto nella ricerca sull'invecchiamento nel Pacific Rim, che presenta la più grande popolazione anziana al mondo. È professore ospite presso l'Aging Research Institute presso il Guangdong Medical College in Cina. È anche professore affiliato presso il Dipartimento di biochimica presso l'Università di Washington, Seattle.

Le mutazioni nelle lamine nucleari di tipo A danno origine a una serie di malattie denominate laminopatie, che sono associate a malattie cardiovascolari, distrofia muscolare e progeria. Tra queste vi è un sottoinsieme che colpisce la lamina A di elaborazione C-terminale e dà origine a sindromi progeroidi che assomigliano all'invecchiamento accelerato. La questione se le progerie siano o meno meccanicamente correlate agli eventi che determinano l'invecchiamento normale ha tormentato il campo dell'invecchiamento per decenni relativamente alle sindromi di Werner e Hutchison-Gilford Progeria. Sono state recentemente identificate piccole molecole che rallentano l'invecchiamento (rapamicina) e proteggono dalle malattie croniche associate all'età (rapamicina e resveratrolo). Se la progeria è collegata meccanicamente all'invecchiamento normale, queste piccole molecole e altre che stanno emergendo potrebbero essere agenti efficaci nel trattamento dell'HGPS. In questo studio, il laboratorio del Dott. Kennedy prevede di utilizzare modelli murini di progeria per valutare l'efficacia del resveratrolo e della rapamicina (nonché dei derivati di entrambi gli agenti) nel migliorare la patologia.

Brian K. Kennedy, PhD è Presidente e Amministratore Delegato del Buck Institute for Research on Aging. È riconosciuto a livello internazionale per la sua ricerca sulla biologia di base dell'invecchiamento e come visionario impegnato a tradurre le scoperte della ricerca in nuovi modi di rilevare, prevenire e curare le condizioni legate all'età. Tra queste, l'Alzheimer e il Parkinson, il cancro, l'ictus, il diabete e le malattie cardiache, tra le altre. Guida un team di 20 ricercatori principali presso il Buck Institute, tutti coinvolti nella ricerca interdisciplinare volta a prolungare gli anni di vita in salute.

L'accumulo di progerina, una forma alterata di lamina A, causa la sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria. Il trattamento ideale per la malattia dovrebbe prevenire l'accumulo di progerina diminuendone la sintesi o promuovendone la degradazione. Tuttavia, si sa poco sul normale turnover di lamina A o progerina. L'accumulo di progerina nella lamina nucleare è controllato dalla farnesilazione. Abbiamo scoperto che la farnesilazione della lamina A controlla la sua fosforilazione sulla serina 22, un evento precedentemente collegato alla depolimerizzazione della lamina nucleare durante la mitosi. Tuttavia, abbiamo scoperto che la fosforilazione di S22 si verifica anche durante l'interfase ed è associata alla generazione di frammenti di scissione della progerina. Proponiamo un nuovo percorso per il turnover della progerina che include la defarnesilazione e la fosforilazione di S22. Pensiamo che una comprensione molecolare di questo percorso possa portare a nuove possibilità terapeutiche per la progeria. In particolare, l'identificazione delle chinasi e delle fosfatasi che regolano la fosforilazione della lamina A a livello della serina 22 e delle proteasi che mediano il tunover della lamina A aiuterà a identificare farmaci che stimolano il turnover della progerina e migliorano i pazienti affetti da HGPS.

Il dott. Gerardo Ferbeyre si è laureato in Medicina presso l'Università dell'Avana, Cuba nel 1987 e ha conseguito un dottorato di ricerca in biochimica presso l'Università di Montreal in Canada, dove ha studiato i ribozimi. Ha svolto un tirocinio post-dottorato presso il Cold Spring Harbor Laboratory con il dott. Scott Lowe. Lì ha stabilito un collegamento tra la proteina della leucemia promielocitica PML e la senescenza indotta da oncogeni e ha studiato il ruolo di p53 e p19ARF come mediatori della senescenza cellulare. Nell'ottobre 2001, il dott. Ferbeyre si è unito al Dipartimento di biochimica dell'Università di Montreal per continuare la sua ricerca scientifica sulla senescenza e sulle possibilità di riattivare la proteina della leucemia promielocitica per curare i tumori. I recenti contributi del suo laboratorio includono la scoperta che la segnalazione del danno al DNA media la senescenza e un collegamento tra difetti nell'espressione della lamina A e senescenza.

Il team del dott. Misteli sta sviluppando nuove strategie terapeutiche per la Progeria. Il lavoro del suo gruppo si concentra sull'interferenza con la produzione della proteina progerina utilizzando strumenti molecolari e sulla ricerca di nuove piccole molecole per contrastare gli effetti dannosi della progerina nelle cellule dei pazienti. Questi sforzi porteranno a una comprensione biologica cellulare dettagliata delle cellule di Progeria e ci avvicineranno a una terapia molecolare mirata per la Progeria.

Tom Misteli è un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. È un ricercatore senior e direttore associato presso il National Cancer Institute, NIH. L'interesse del suo laboratorio è scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione spaziale del genoma e applicare questa conoscenza allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha ricevuto numerosi premi, tra cui la medaglia d'oro della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, il NIH Director's Award e un NIH Merit Award. Agisce come consulente per numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali, tra cui Cell. È caporedattore di The Journal of Cell Biology e di Current Opinion in Cell Biology.

La sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata da mutazioni nel gene della lamina A, che determinano la produzione e l'accumulo di una proteina mutante prelamina A chiamata progerina. Poiché questa proteina si accumula e interferisce con i componenti e le funzioni nucleari, identificare gli effettori diretti della progerina durante la mitosi e la differenziazione è fondamentale per comprendere come e quando la progerina innesca i difetti nucleari che portano le cellule alla senescenza prematura.

In questo studio, il laboratorio del Dott. Djabali intende identificare gli effettori diretti della progerina all'interno dell'impalcatura nucleare, dell'involucro nucleare e dell'interno nucleare per determinare le interazioni molecolari iniziali che vengono interrotte dall'espressione della progerina. A tal fine, utilizzeranno anticorpi anti-progerina e modelli cellulari HGPS, inclusi fibroblasti e cellule precursori derivate dalla pelle stabilite da biopsie cutanee derivate da pazienti con HGPS (PRF Cell Bank). Combineranno l'imaging biochimico e cellulare per identificare gli effettori della progerina e indagare il loro contributo agli eventi molecolari che portano ai tipici cambiamenti fenotipici osservati nelle cellule HGPS che sono responsabili dello sviluppo della malattia HGPS. Le intuizioni acquisite da questi studi consentiranno l'identificazione di nuovi target terapeutici per il trattamento HGPS e nuovi endpoint cellulari per testare l'efficacia di potenziali interventi. Ci auguriamo che il nostro lavoro fornisca le conoscenze necessarie per avvicinare noi e altri team nel campo HGPS alla scoperta di una cura che aiuterà i bambini con HGPS a vivere una vita più lunga e sana.

Karima Djabali, PhD, è professoressa di Epigenetica dell'invecchiamento, Facoltà di Medicina, Dipartimento di Dermatologia e Istituto di Ingegneria Medica (IMETUM) presso la Technical University di Monaco di Baviera, Germania. La dott. ssa Djabali ha conseguito il Master e il dottorato in Biochimica presso l'Università di Parigi VII. Ha svolto il suo lavoro di tesi presso il College de France (Prof. F. Gros lab, Francia) e presso la Rockefeller University (Prof. G. Blobel lab, USA). Ha svolto la sua ricerca post-dottorato presso l'EMBL (Heidelberg, Germania). Ha ricevuto una posizione di Chargé de recherche presso il National Centre for Scientific Research (CNRS, Francia) nel 1994 e ha lavorato come ricercatrice associata presso il Dipartimento di Dermatologia della Columbia University di New York (USA) dal 1999 al 2003. Successivamente, la Dott. ssa Djabali ha lavorato come professoressa associata presso il Dipartimento di Dermatologia della Columbia University di New York (USA) dal 2004 al 2009. La ricerca della Dott. ssa Djabali si concentra sull'invecchiamento cellulare in condizioni normali e patologiche, con particolare attenzione alla patogenesi molecolare e cellulare delle malattie da invecchiamento precoce, come la sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS). La sua ricerca combina biologia molecolare, biologia cellulare, genetica e proteomica per identificare percorsi di segnalazione associati all'invecchiamento cellulare per sviluppare strategie preventive per ritardare e/o correggere i processi di invecchiamento.

Il laboratorio del dott. Misteli cerca di identificare composti guida per lo sviluppo di farmaci HGPS mediante lo screening di grandi librerie di molecole chimiche. Lo Specialty Award è stato utilizzato per acquistare attrezzature di laboratorio robotiche necessarie per questi studi.

Tom Misteli è un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. È un ricercatore senior e direttore associato presso il National Cancer Institute, NIH. L'interesse del suo laboratorio è scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione spaziale del genoma e applicare questa conoscenza allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha ricevuto numerosi premi tra cui la medaglia d'oro della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, il NIH Director's Award e un NIH Merit Award. Agisce come consulente per numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali tra cui Cella. È il caporedattore di Il giornale di biologia cellulare e di Opinione attuale in biologia cellulare.

La sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una rara malattia genetica fatale caratterizzata da invecchiamento precoce e morte a un'età media di 13 anni. La maggior parte dei pazienti affetti da HGPS è portatrice di una mutazione nel gene LMNA gene (che codifica principalmente la lamina A e la lamina C) che porta alla produzione di "progerina", una proteina anomala che conserva una modifica farnesilica tossica. Esperimenti con modelli cellulari e murini di HGPS hanno dimostrato in modo conclusivo che la quantità totale di progerina farnesilata e il rapporto tra progerina e lamina A matura determinano la gravità della malattia nella progeria e sono un fattore chiave per la durata della vita. Gli studi clinici in corso stanno quindi valutando l'efficacia dei farmaci che inibiscono la farnesilazione della progerina nei pazienti HGPS. L'obiettivo principale di questo progetto è sviluppare un metodo per quantificare in modo routinario e accurato l'espressione della progerina e il suo livello di farnesilazione, nonché il rapporto tra progerina e lamina A matura, nelle cellule dei pazienti HGPS. La misurazione di questi parametri aiuterà a valutare l'efficacia dei farmaci che mirano alla farnesilazione della progerina, nonché quella delle future strategie ideate per inibire l'elaborazione anomala (splicing) della LMNA mRNA, la causa dell'HGPS nella maggior parte dei pazienti. Un obiettivo secondario è quello di eseguire studi pilota per lo sviluppo di una strategia ad alto rendimento per identificare i meccanismi che attivano i LMNA giunzione.

Vicente Andrés ha conseguito il dottorato di ricerca in Scienze biologiche presso l'Università di Barcellona (1990). Durante la formazione post-dottorato presso il Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) e il St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), ha condotto studi sul ruolo dei fattori di trascrizione homeobox e MEF2 nei processi di differenziazione e proliferazione cellulare; ed è stato anche durante questo periodo che ha sviluppato un interesse per la ricerca cardiovascolare. La sua carriera come ricercatore scientifico indipendente è iniziata nel 1995 quando è stato nominato professore associato di medicina presso la Tufts. Da allora il dott. Andrés e il suo gruppo hanno studiato il rimodellamento vascolare durante l'aterosclerosi e la restenosi post-angioplastica e, più di recente, hanno indagato il ruolo dell'involucro nucleare nella regolazione della trasduzione del segnale, dell'espressione genica e dell'attività del ciclo cellulare nelle malattie cardiovascolari e nell'invecchiamento, con particolare attenzione alle lamine di tipo A e alla sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS).

Dopo aver ottenuto una posizione come Tenured Research Scientist presso il Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo (CSIC), il dott. Andrés è tornato in Spagna nel 1999 per fondare il suo gruppo di ricerca presso l'Istituto di biomedicina di Valencia, dove ha lavorato come professore ordinario. Dal 2006, il suo gruppo è membro della Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). È entrato a far parte del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) nel settembre 2009. Nel 2010 gli è stato conferito il premio Doctor Leon Dumont dalla Società belga di cardiologia.

Il dott. Benchimol vanta una lunga storia di successi nell'area della funzione di p53. Utilizzerà la sua competenza per basarsi su dati preliminari intriganti e testare nuove ipotesi riguardanti il ruolo di p53 nella mediazione della senescenza prematura mostrata dalle cellule dei pazienti con sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Il primo obiettivo è progettato per testare l'ipotesi che la progerina causi stress da replicazione, che a sua volta provoca un arresto della crescita da senescenza, e che p53 agisca a valle dello stress da replicazione indotto dalla progerina. Questo obiettivo è seguito da un obiettivo più meccanicistico che è progettato per determinare come progerina e p53 collaborano per provocare una risposta di senescenza.

Luglio 2012: A Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Emendamento al premio di specializzazione

Il laboratorio del dott. Misteli cerca di identificare composti guida per lo sviluppo di farmaci HGPS mediante lo screening di grandi librerie di molecole chimiche. Lo Specialty Award è stato utilizzato per acquistare attrezzature di laboratorio robotiche necessarie per questi studi.

Tom Misteli è un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. È un ricercatore senior e direttore associato presso il National Cancer Institute, NIH. L'interesse del suo laboratorio è scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione spaziale del genoma e applicare questa conoscenza allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha ricevuto numerosi premi tra cui la medaglia d'oro della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, il NIH Director's Award e un NIH Merit Award. Agisce come consulente per numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali tra cui Cella. È il caporedattore di Il giornale di biologia cellulare e di Opinione attuale in biologia cellulare.

Le lamine di tipo A sono importanti proteine strutturali del nucleo nelle cellule dei mammiferi. Sono i componenti principali di una rete filamentosa situata sulla superficie interna dell'involucro nucleare e forniscono non solo forma e stabilità meccanica al nucleo, ma sono anche coinvolte in processi cellulari essenziali come la replicazione del DNA e l'espressione genica. Oltre alla loro localizzazione nella periferia nucleare, un ulteriore pool più dinamico di lamine di tipo A è presente all'interno del nucleo, che si ritiene sia importante per la corretta proliferazione e differenziazione cellulare. Negli ultimi tredici anni oltre 300 mutazioni nel gene che codifica le lamine di tipo A sono state associate a varie malattie umane, tra cui la malattia da invecchiamento precoce Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). I meccanismi molecolari della malattia sono ancora poco compresi, ostacolando lo sviluppo di strategie terapeutiche efficaci. La mutazione nel gene della lamina di tipo A associata a HGPS determina la produzione di una proteina mutante lamina A, denominata progerina. Contrariamente alla normale lamina A, la progerina è stabilmente ancorata alla membrana nucleare, il che altera le proprietà meccaniche del nucleo. La nostra ipotesi di lavoro propone che la progerina ancorata alla membrana influenzi gravemente anche il pool dinamico di lamine all'interno dell'interno nucleare e quindi la proliferazione e la differenziazione cellulare.

Uno degli obiettivi di questo progetto è identificare i meccanismi responsabili dell'ancoraggio della progerina alla membrana nucleare e trovare modi per inibire specificamente questo ancoraggio alla membrana con la prospettiva di salvare il pool dinamico di lamine e quindi invertire i fenotipi cellulari associati all'HGPS. Risultati precedenti mostrano che questo pool dinamico di lamine in un complesso con altre proteine regola la proliferazione cellulare tramite il percorso della proteina del retinoblastoma (pRb). A supporto della nostra ipotesi, è stato recentemente dimostrato che nelle cellule dei pazienti con HGPS il percorso pRb è effettivamente compromesso. Nel secondo obiettivo del nostro progetto proponiamo di studiare gli effetti della progerina sulla regolazione, la dinamica e le attività del pool mobile e nucleoplasmatico della lamina A e delle sue proteine associate e il suo impatto sulla segnalazione pRb a livello molecolare. Si prevede che i risultati del nostro studio faranno luce sui meccanismi molecolari che causano la malattia dietro l'HGPS e potrebbero aiutare a identificare nuovi bersagli farmacologici e farmaci per terapie più efficaci e mirate.

Il dott. Dechat ha conseguito il Master e il dottorato in biochimica presso l'Università di Vienna, Austria. Dopo un anno come post-dottorato presso il Dipartimento di ricerca neuromuscolare dell'Università di medicina di Vienna, è stato post-dottorato nel laboratorio del prof. Robert Goldman, Northwestern University, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois dal 2004 al 2009, lavorando sulla caratterizzazione strutturale e funzionale delle lamine nucleari in condizioni di salute e malattia, con particolare attenzione ai meccanismi che portano alla sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford dovuta all'espressione della progerina. Dal 2010 è professore associato presso i Max F. Perutz Laboratories, Università di medicina di Vienna, dove studia le proprietà strutturali e funzionali delle lamine nucleoplasmatiche di tipo A e LAP2 durante il ciclo cellulare e in varie malattie associate a mutazioni nelle lamine A/C e LAP2.

In questo studio il laboratorio del dott. Eriksson prevede di utilizzare il loro modello di progeria recentemente sviluppato con espressione della mutazione genetica LMNA più comune nell'osso. Hanno precedentemente dimostrato che la soppressione dell'espressione della mutazione progeria dopo lo sviluppo della malattia cutanea progeria ha portato a un'inversione quasi completa del fenotipo della malattia (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). La progressione della malattia progeria sarà monitorata nel tessuto osseo in diversi punti temporali dopo l'inibizione della mutazione per analizzare la possibilità di inversione della malattia. I loro risultati preliminari indicano sintomi clinici migliorati e promettono di identificare un possibile trattamento e una cura per questa malattia.

La Dott. ssa Eriksson ha conseguito il Master in Biologia molecolare presso l'Università di Umeå, Svezia nel 1996, e il dottorato in Neurologia presso il Karolinska Institutet nel 2001. È stata borsista post-dottorato presso il National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health 2001-2003, ed è stata PI/Research group leader e professore associato presso il Dept of Biosciences and Nutrition presso il Karolinska Institute dal 2003. È anche professore associato in Genetica medica presso il Karolinska Institute. I suoi interessi di ricerca includono la Progeria e i meccanismi genetici dell'invecchiamento.

Dicembre 2011 (data di inizio 1 marzo 2012): A Colin L. Stewart D.Phil, Institute of Medical Biology, Singapore; “Definizione delle basi molecolari del deterioramento della muscolatura liscia vascolare nella Progeria

I bambini con Progeria muoiono per malattie cardiovascolari, infarto o ictus. Negli ultimi dieci anni è diventato evidente che un tessuto chiave colpito dalla Progeria sono i vasi sanguigni del bambino. La Progeria sembra indebolire la parete muscolare dei vasi sanguigni causando in qualche modo la morte delle cellule muscolari lisce. Ciò non solo può rendere i vasi più fragili, ma stimola anche la formazione di placche che portano al blocco del vaso. Entrambi gli esiti comportano il cedimento dei vasi sanguigni e, se ciò avviene nei vasi cardiaci, ciò provocherà un infarto.

Colin Stewart e il suo collega Oliver Dreesen hanno in programma di studiare come la forma difettosa della proteina nucleare Lamin A (progerina) influenzi specificamente la crescita e la sopravvivenza delle cellule muscolari lisce nei vasi sanguigni. Utilizzando la tecnologia delle cellule staminali, Colin e colleghi sono stati in grado di ricavare cellule staminali da cellule della pelle stabilite da 2 bambini con Progeria. Queste cellule staminali specifiche del paziente sono state poi trasformate in cellule muscolari lisce simili a quelle dei vasi sanguigni. Curiosamente, queste cellule muscolari lisce hanno prodotto alcuni dei livelli più elevati di progerina, rispetto ad altri tipi di cellule, suggerendo una possibile ragione per cui i vasi sanguigni sono gravemente colpiti dalla Progeria. Le cellule muscolari lisce con progerina hanno mostrato prove di danni al DNA nel nucleo della cellula. Colin e Oliver useranno queste e altre cellule derivate dalle cellule staminali per capire quale tipo di DNA è danneggiato e quali processi biochimici, necessari per la sopravvivenza delle cellule muscolari lisce, sono influenzati dalla progerina. Grazie alla possibilità di studiare direttamente le cellule muscolari lisce ricreate da bambini affetti da Progeria, sperano di identificare esattamente cosa non va in queste cellule, in modo da sviluppare nuove procedure per testare nuovi farmaci che potrebbero in futuro aiutare a curare i bambini affetti.

Colin Stewart ha ricevuto il suo D. Phil dall'Università di Oxford, dove ha studiato le interazioni tra teratocarcinomi, i precursori delle cellule ES, e gli embrioni precoci di topo. Dopo il lavoro post-dottorato con Rudolf Jaenisch ad Amburgo, è stato uno scienziato dello staff presso l'EMBL di Heidelberg. Lì è stato determinante nello scoprire il ruolo della citochina LIF nel mantenimento delle cellule ES di topo. Ha anche iniziato a interessarsi alle lamine nucleari e all'architettura nucleare nello sviluppo. Ha continuato i suoi studi sulle lamine, sulle cellule staminali e sull'imprinting genomico dopo il trasferimento al Roche Institute of Molecular Biology nel New Jersey. Nel 1996 si è trasferito al programma di ricerca ABL a Frederick, Maryland e nel 1999 è stato nominato Capo del Laboratorio di cancro e biologia dello sviluppo presso il National Cancer Institute. Nell'ultimo decennio i suoi interessi si sono concentrati sull'architettura funzionale del nucleo cellulare nelle cellule staminali, sulla rigenerazione, sull'invecchiamento e sulle malattie, in particolare per quanto riguarda il modo in cui le funzioni nucleari sono integrate con le dinamiche citoscheletriche nello sviluppo e nelle malattie. Da giugno 2007 è ricercatore principale senior e direttore assistente presso l'Institute of Medical Biology presso il Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen è attualmente Senior Research Fellow presso l'Institute of Medical Biology di Singapore. Dopo aver completato la sua laurea triennale a Berna, in Svizzera, Oliver ha ricoperto posizioni di ricerca presso il Pasteur Institute di Parigi e l'Università della California, San Diego. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso la Rockefeller University di New York, dove ha studiato la struttura e la funzione delle estremità dei cromosomi (telomeri) durante la variazione antigenica nei tripanosomi africani. I suoi attuali interessi di ricerca si concentrano sul ruolo dei telomeri nelle malattie umane, nell'invecchiamento e nella riprogrammazione cellulare.

La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è una malattia rara e debilitante causata da una mutazione nella proteina lamina A. Studi precedenti hanno identificato le mutazioni nella lamina A che causano la malattia e ne hanno valutato la funzione aberrante nelle cellule umane e nei modelli murini di HGPS. Queste informazioni, unite agli studi di espressione genomica che confrontano le cellule HGPS con quelle di individui non affetti, hanno fatto progredire notevolmente la nostra comprensione di questa malattia. Un'area che è stata trascurata nella ricerca sulla HGPS è un'analisi approfondita dei cambiamenti metabolici che si verificano nelle cellule HGPS rispetto ai controlli sani. Le anomalie metaboliche accompagnano molte malattie umane (ad esempio aterosclerosi, diabete e cancro) e la valutazione clinica della HGPS suggerisce anomalie croniche nei percorsi metabolici di base.

I metaboliti cellulari rappresentano le sostanze biochimiche che, insieme alle proteine e agli acidi nucleici, costituiscono l'intero repertorio di molecole all'interno di una cellula. In quanto tali, i cambiamenti metabolici sono presumibilmente importanti quanto i cambiamenti dell'espressione genica nella patogenesi delle malattie. In effetti, il fiorente campo della "metabolomica" ha già prodotto molte scoperte chiave che collegano metaboliti singoli a specifiche malattie umane, tra cui leucemia e cancro alla prostata metastatico. Pertanto, l'identificazione dei metaboliti e dei percorsi metabolici alterati nell'HGPS dovrebbe fornire informazioni sulla patogenesi della malattia e potrebbe scoprire strategie terapeutiche completamente nuove. Ciò è particolarmente pertinente per l'HGPS, poiché numerosi studi basati su cellule e in vivo hanno dimostrato che le mutazioni della lamina A non causano danni irreversibili e che i fenotipi cellulari dell'HGPS, se trattati correttamente, possono effettivamente essere eliminati.

Dopo aver completato uno screening comparativo completo dei metaboliti presenti nelle cellule derivate da donatori sani e pazienti HGPS, i test biochimici e cellulari di follow-up stabiliranno se i metaboliti chiave identificati nello screening possono indurre fenotipi HGPS in cellule sane o invertire fenotipi HGPS in cellule malate. Di conseguenza, questo studio non solo rivelerà come le mutazioni della lamina A associate a HGPS influenzano i percorsi metabolici globali nelle cellule umane, ma inizierà anche a valutare se il targeting di questi percorsi rappresenti un approccio efficace per l'intervento terapeutico.

Il laboratorio Taatjes unisce competenze in biochimica, proteomica e microscopia crioelettronica per studiare i meccanismi fondamentali che regolano l'espressione genica umana. Il laboratorio implementa anche approcci genomici e metabolomici per aiutare a collegare i risultati meccanicistici con le conseguenze fisiologiche. Gli studi di metabolomica nel laboratorio Taatjes, insieme agli studi meccanicistici con un'isoforma p53 che causa un invecchiamento accelerato, servono come base per questo studio HGPS.

La sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata da mutazioni nel gene che codifica le lamine A e C. I bambini con HGPS sviluppano perdita di capelli, difetti ossei, perdita di tessuto adiposo e altri segni di invecchiamento accelerato prima di soccombere a ictus o infarti del miocardio nella prima adolescenza. Studi post-mortem rivelano una drammatica perdita di cellule muscolari lisce vascolari nei vasi sanguigni più grandi dei pazienti con HGPS. Le cellule muscolari lisce vascolari sono fondamentali per la normale funzione dei vasi sanguigni e la perdita di cellule muscolari lisce vascolari può costituire la forza trainante dietro la letale malattia cardiovascolare nella HGPS.

Abbiamo precedentemente dimostrato che le cellule della pelle dei pazienti HGPS sono più sensibili allo stress meccanico, con conseguente aumento della morte cellulare quando sottoposte a stiramento ripetuto. In questo progetto, testeremo se una maggiore sensibilità allo stress meccanico sia anche responsabile della progressiva perdita di cellule muscolari lisce vascolari in HGPS, poiché i grandi vasi sanguigni sono esposti a sforzi ripetuti dei vasi a ogni battito cardiaco. In combinazione con un rifornimento compromesso delle cellule danneggiate, la maggiore sensibilità meccanica potrebbe portare alla progressiva perdita di cellule muscolari lisce vascolari e allo sviluppo di malattie cardiovascolari in HGPS.

Per studiare l'effetto dello stress meccanico sulle cellule muscolari lisce vascolari in vivo, utilizzeremo procedure chirurgiche per aumentare localmente la pressione sanguigna o per creare lesioni vascolari nei grandi vasi sanguigni e quindi confronteremo l'effetto sulla sopravvivenza e la rigenerazione delle cellule muscolari lisce vascolari in un modello murino di HGPS e in controlli sani. Le intuizioni ricavate da questi studi forniranno nuove informazioni sui meccanismi molecolari alla base della malattia cardiovascolare nell'HGPS e potrebbero offrire nuovi indizi sullo sviluppo di approcci terapeutici.

Il dott. Lammerding è professore associato presso la Cornell University nel Dipartimento di Ingegneria biomedica e il Weill Institute for Cell and Molecular Biology. Prima di trasferirsi alla Cornell University nel 2011, il dott. Lammerding ha lavorato come professore associato presso il Dipartimento di Medicina presso la Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital e ha svolto il ruolo di docente presso il Massachusetts Institute of Technology. Il laboratorio Lammerding studia la biomeccanica subcellulare e la risposta della segnalazione cellulare alla stimolazione meccanica, con particolare attenzione a come le mutazioni nelle proteine dell'involucro nucleare come le lamine possano rendere le cellule più sensibili allo stress meccanico e influenzare la loro segnalazione di meccano-trasduzione. Le intuizioni acquisite da questo lavoro possono portare a una migliore comprensione del meccanismo molecolare alla base di varie laminopatie, un gruppo eterogeneo di malattie tra cui la sindrome di progeria di Hutchison-Gilford, la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss e la lipodistrofia parziale familiare.

Le lamine nucleari di tipo A e B sono proteine situate all'interno del nucleo della cellula. Queste proteine formano reti strutturali separate, ma interagenti all'interno del nucleo. Le lamine sono essenziali per determinare le dimensioni, la forma e le proprietà meccaniche del nucleo; e forniscono un'impalcatura intranucleare per l'organizzazione dei cromosomi. Abbiamo scoperto che quando una rete di lamine viene alterata da una mutazione che porta a un malfunzionamento, anche l'altra viene alterata. Sebbene le forme tipiche e atipiche della sindrome di Hutchinson Gilford Progeria siano causate da diverse mutazioni nel gene nucleare della lamina A, abbiamo scoperto che anche le reti di lamine di tipo B nelle cellule dei pazienti con progeria sono alterate in modo anomalo. Le lamine di tipo B sono espresse in tutte le cellule somatiche dalla fecondazione in poi, e si sa che sono importanti nella regolazione di molte funzioni nucleari, tra cui la replicazione del DNA e la trascrizione genica. Tuttavia, è stata prestata poca attenzione alle isoforme della lamina B e ai loro ruoli nella progeria. In questa proposta il nostro obiettivo è determinare gli effetti dell'espressione della progerina, la forma mutante più frequentemente riscontrata della lamina A, e di altre mutazioni atipiche della lamina A della progeria sull'espressione, la struttura e la funzione delle lamine di tipo B. I nostri studi preliminari suggeriscono che i cambiamenti nelle reti di lamine di tipo B sono importanti mediatori della patologia cellulare nell'HGPS, a causa delle loro interazioni con le lamine di tipo A. Esamineremo i cambiamenti nelle lamine di tipo B nelle cellule dei pazienti con progeria e le loro relazioni con i difetti di crescita cellulare e la senescenza prematura. Investigheremo anche gli effetti dell'inibizione della farnesiltransferasi sull'espressione, la modifica e la stabilità delle lamine di tipo B. Ciò è importante poiché le lamine di tipo B sono normalmente stabilmente farnesilate. Questi studi proposti sono particolarmente tempestivi dati gli studi clinici in corso che coinvolgono pazienti con progeria che utilizzano farmaci che inibiscono la farnesilazione delle proteine. I nostri studi promettono di fornire nuove intuizioni sui meccanismi molecolari responsabili dell'invecchiamento precoce delle cellule nei pazienti con questa malattia devastante. I risultati delle nostre indagini dovrebbero fornire spunti su ulteriori potenziali obiettivi da considerare nello sviluppo di nuove terapie per i pazienti affetti da HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, è professore Stephen Walter Ranson e presidente del dipartimento di biologia cellulare e molecolare presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University di Chicago. Il dott. Goldman ha conseguito il dottorato di ricerca in biologia presso la Princeton University e ha svolto ricerche post-dottorato presso la University of London e presso l'MRC Institute of Virology di Glasgow. Ha prestato servizio presso le facoltà della Case Western Reserve University, della Carnegie-Mellon University ed è stato Visiting Scientist presso il Cold Spring Harbor Laboratory prima di entrare alla Northwestern. È ampiamente riconosciuto come un'autorità sulla struttura e la funzione dei sistemi di filamenti intermedi nucleoscheletrici e citoscheletrici. Nei primi anni '80 è rimasto affascinato dalla scoperta che le lamine erano la forma nucleare dei filamenti intermedi. Da allora, il suo laboratorio di ricerca ha dimostrato che le lamine nucleari sono determinanti delle dimensioni e della forma del nucleo e che sono fattori di importanza critica nello smontaggio e nel riassemblaggio del nucleo durante la divisione cellulare. Il suo gruppo di ricerca ha ulteriormente dimostrato che le lamine si assemblano in un'impalcatura molecolare all'interno del nucleo della cellula, necessaria per la replicazione del DNA, la trascrizione e l'organizzazione della cromatina. Negli ultimi anni il suo interesse per le lamine si è concentrato sull'impatto delle mutazioni della lamina A che danno origine alla malattia da invecchiamento precoce Hutchinson Gilford Progeria Syndrome e ad altre forme atipiche di progeria. Ciò ha portato la sua ricerca a determinare i ruoli delle lamine nell'organizzazione dei cromosomi, nella regolazione delle modifiche epigenetiche della cromatina e nella proliferazione e senescenza cellulare.

Il dott. Goldman è un membro dell'American Association for the Advancement of Science (AAAS) e ha ricevuto l'Ellison Medical Foundation Senior Scholar e il NIH MERIT Awards. È uno scrittore prolifico, ha curato numerosi volumi per la Cold Spring Harbor Laboratory Press e ricopre il ruolo di Associate Editor per il FASEB Journal e Molecular Biology of the Cell. È stato eletto a numerose posizioni in società scientifiche, tra cui il Consiglio di amministrazione dell'AAAS, il Consiglio e il Presidente dell'American Society for Cell Biology, ed è stato Presidente dell'American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs. Ha prestato servizio in numerosi comitati di revisione per l'American Cancer Society e l'NIH, è Direttore del Whitman Center del Marine Biological Laboratory ed è spesso invitato a organizzare e parlare a convegni internazionali sia qui che all'estero.

La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è causata da una mutazione nel gene lamin A, che determina la produzione e l'accumulo della proteina mutante della malattia chiamata progerina. Poiché questa proteina si accumula, determinare come viene degradata è importante da un punto di vista terapeutico. L'obiettivo di questo lavoro è determinare i percorsi di clearance cellulare responsabili della degradazione della proteina progerina. Utilizzando queste informazioni, speriamo di poter manipolare quei percorsi per facilitare la clearance della progerina, con l'obiettivo di migliorare le terapie attuali o future per l'HGPS.

Il dott. Graziotto è un Postdoctoral Fellow presso il Department of Neurology del Massachusetts General Hospital. Attualmente lavora nel laboratorio del dott. Dimitri Krainc. Uno degli obiettivi principali del laboratorio è lo studio dei disturbi neurodegenerativi in cui le proteine mutanti si accumulano e formano aggregati. Il laboratorio studia i meccanismi di clearance di queste proteine per identificare i modificatori di questi percorsi che potrebbero portare a futuri obiettivi per il trattamento.

"Progeria" descrive una serie di disturbi che presentano diversi aspetti di invecchiamento precoce o progeria segmentale. Questi includono HGPS e MAD, entrambi con mutazioni LMNA, e i disturbi della riparazione del DNA sindromi di Cockayne e Werner. Inoltre, ci sono diversi casi di progeria "atipica" con caratteristiche sovrapposte ma distinte. PRF ha raccolto linee cellulari e/o DNA su 12 di questi casi di progeria atipica, che rappresentano la più grande coorte mai assemblata. I DNA sono stati esaminati per mutazioni dell'esone LMNA e non ne è stata trovata nessuna, e sono attualmente in fase di test per mutazioni ZMPSTE nel laboratorio del dott. Glover. Inoltre, hanno fenotipi distinti dalle classiche sindromi di Werner e Cockayne. Pertanto, questi individui hanno mutazioni in geni progeria unici. Poiché la maggior parte di questi casi sono sporadici, questo è stato un compito arduo. Tuttavia, negli ultimi anni sono stati raggiunti enormi progressi tecnici nell'area del sequenziamento del DNA. Il sequenziamento dell'intero genoma, o "sequenziamento dell'esone", è stato utilizzato con successo per identificare geni mutanti per una serie di tratti monogenici tra cui la sindrome di Miller, la sindrome di Kabuki, il ritardo mentale non specifico, la sindrome di Perrault e molti altri, con numerosi altri studi in corso tra cui molti studi di di nuovo mutazioni. Questo è un potente strumento per l'identificazione dei geni e si prevede che nei prossimi anni comprenderemo la causa genetica della maggior parte dei tratti monogenici.

Alla luce di questi progressi tecnologici e della disponibilità di pazienti simili, il dott. Glover ipotizza che le mutazioni responsabili della progeria atipica possano essere identificate tramite il sequenziamento dell'intero esoma di questi campioni di pazienti. L'identificazione di queste mutazioni è essenziale per comprendere l'eziologia della malattia, sviluppare trattamenti efficaci e sviluppare la conoscenza dei percorsi molecolari e cellulari intersecanti e interagenti nelle progerie e nell'invecchiamento normale. Tuttavia, ciò è impegnativo dato che queste sono apparentemente tutte mutazioni de novo e i fenotipi sono eterogenei. Il risultato immediato di questo studio sarà la scoperta di 7-15 nuove, probabilmente deleterie mutazioni per ogni famiglia che sono condivise dai membri della famiglia affetti e possono essere uniche per la famiglia. L'analisi congiunta di questi geni in 6-12 famiglie potrebbe rivelare casi di alleli deleteri distinti dello stesso gene o diversi difetti nello stesso percorso funzionale, che compaiono in più famiglie, fornendo così il primo sguardo a nuovi geni/percorsi candidati per la progeria. In caso di successo, l'impatto dei risultati potrebbe essere notevole e direttamente rilevante non solo per il paziente affetto ma, a causa delle caratteristiche sovrapposte, anche per altre forme di progeria, tra cui l'HGPS, nonché per il normale invecchiamento.

Il dott. Glover è professore presso il Dipartimento di genetica umana e pediatria presso l'Università del Michigan. È autore di oltre 120 pubblicazioni di ricerca e capitoli di libri. Il dott. Glover è attivamente coinvolto nella ricerca sulla progeria da oltre un decennio ed è membro del comitato di ricerca medica PRF sin dalla sua fondazione nel 2004. Il suo laboratorio è stato coinvolto negli sforzi di ricerca che hanno identificato per la prima volta le mutazioni del gene LMNA nell'HGPS e nella dimostrazione che gli inibitori della farnyslyation possono invertire le anomalie nucleari delle cellule HGPS, aprendo la porta alle sperimentazioni cliniche. Uno degli interessi principali del suo laboratorio sono i meccanismi e le conseguenze dell'instabilità del genoma nelle malattie genetiche umane. Gli sforzi attuali sono volti a comprendere i meccanismi molecolari coinvolti nella produzione di mutazioni della variante del numero di copie (CNV) nel genoma umano. Si tratta di una forma di mutazione comune ma solo recentemente riconosciuta, importante nella normale variazione umana e in numerose malattie genetiche. Tuttavia, a differenza di altre forme di mutazione, non è ancora del tutto chiaro come si formano e quali siano i fattori di rischio genetici e ambientali coinvolti.

L'obiettivo di questo progetto è definire la base molecolare dell'anomalia della replicazione e dell'instabilità del genoma nelle cellule della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS). L'HGPS è una malattia dominante da invecchiamento precoce e i pazienti affetti dalla malattia hanno una durata media della vita di soli 13 anni. La malattia è causata da una mutazione puntiforme a 1822 o 1824 nell'esone 11 del gene della lamina A, che determina la produzione sporadica di una proteina mutante della lamina A con 50 aminoacidi troncati internamente, chiamata progerina. La lamina A è un componente interno importante dell'involucro nucleare e dello scheletro delle cellule e la presenza di progerina porta a una morfologia nucleare anomala e a instabilità del genoma nelle cellule HGPS. È interessante notare che studi recenti hanno dimostrato che la progerina viene prodotta anche in individui che invecchiano normalmente e il suo livello sembra aumentare con l'età di una media di 3% all'anno nelle arterie coronarie. Questo aumento è in accordo con molti aspetti della patologia cardiovascolare sia nei pazienti HGPS che in quelli geriatrici, implicando un ruolo potenzialmente importante della progerina nell'invecchiamento e nelle malattie ad esso correlate, come il cancro e le malattie cardiovascolari.

Sebbene la causa genetica dell'HGPS sia nota, i meccanismi molecolari attraverso i quali l'azione della progerina porta a fenotipi associati all'invecchiamento precoce restano tutt'altro che chiari. Noi e altri abbiamo recentemente dimostrato che l'HGPS ha un fenotipo di instabilità del genoma causato dall'accumulo cellulare di rotture a doppio filamento del DNA (DSB). L'accumulo di DSB è anche una causa comune di invecchiamento sistemico. Abbiamo anche scoperto che Xeroderma pigmentoso il gruppo A (XPA) si localizza erroneamente nei siti DSB nelle cellule HGPS, portando all'inibizione della riparazione DSB. L'esaurimento di XPA nelle cellule HGPS ripristina parzialmente la riparazione DSB. Sulla base di queste scoperte, ipotizziamo che l'accumulo di danni al DNA in HGPS sia probabilmente dovuto ad attività aberranti nelle forcelle di replicazione che generano DSB non riparabili, portando all'arresto precoce della replicazione o alla senescenza replicativa. Dato che le cellule HPGS sono caratterizzate da arresto precoce della replicazione e senescenza replicativa prematura, rivelare i meccanismi alla base delle attività difettose nelle forcelle di replicazione potrebbe essere la chiave per comprendere le cause dei fenotipi HGPS. La comprensione potrebbe portare a nuove strategie per il trattamento della malattia intervenendo nei percorsi molecolari che causano la malattia. D'altra parte, è ben noto che i pazienti HGPS sembrano essere liberi dal cancro. Sebbene il meccanismo rimanga sconosciuto, può essere attribuito alla senescenza replicativa prematura di HPGS. In questo progetto di ricerca, determineremo la base molecolare dell'accumulo di DSB in HGPS concentrandoci sulla comprensione di come il danno al DNA viene prodotto nelle forcelle di replicazione. Successivamente determineremo se la progerina interagisce con i fattori di replicazione del DNA e come l'interazione causa le anomalie di replicazione.

Il dott. Zou è professore presso il Dipartimento di biochimica e biologia molecolare del Quillen College of Medicine presso l'East Tennessee State University. Ha conseguito il dottorato di ricerca in biofisica nel 1991 presso la Clark University. La ricerca del dott. Zou si è concentrata principalmente sulla comprensione dell'instabilità del genoma nel cancro e dei percorsi correlati, tra cui la riparazione del DNA e i checkpoint del danno al DNA. Di recente si è interessato all'instabilità del genoma e alle risposte al danno al DNA nella progeria causate dalla maturazione difettosa della prelamina A, in particolare la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford, e il suo gruppo ha fatto interessanti scoperte sui meccanismi molecolari dell'instabilità del genoma nell'HGPS.

Il lavoro del Dott. Cao esaminerà l'effetto dell'Everolimus sulle cellule HGPS, da solo o in combinazione con Lanafarnib. Questo studio consentirà la valutazione sia del potenziale terapeutico che della base meccanicistica per tale approccio terapeutico combinatorio.

Il dott. Cao è professore associato presso il Dipartimento di biologia cellulare e genetica molecolare presso l'Università del Maryland. Il laboratorio del dott. Cao è interessato allo studio dei meccanismi cellulari nella progeria e nell'invecchiamento normale.

Gli interessi di ricerca del dott. Makarov sono nel campo dello splicing dell'RNA messaggero precursore (pre-mRNA). Lo splicing del pre-mRNA è un processo cellulare in cui le sequenze non codificanti (introni) vengono rimosse e le sequenze codificanti (esoni) vengono unite insieme per generare mRNA per la produzione di proteine. Lo splicing del pre-mRNA è in qualche modo simile al montaggio cinematografico: se non viene eseguito correttamente, due scene non corrispondenti potrebbero essere cucite insieme in un episodio, il che non avrebbe senso. Nello splicing, se i confini esone-introne (siti di splicing) non vengono identificati correttamente, verrà prodotto l'mRNA sbagliato. Da questo verrà sintetizzata una proteina difettosa e ciò potrebbe causare malattie. Per estendere l'analogia, uno scenario cinematografico viene cambiato radicalmente dalla selezione delle scene; allo stesso modo, in una cellula vivente, il pre-mRNA può essere elaborato in modi diversi tramite l'uso alternativo di diversi siti di splicing. Questo fenomeno è chiamato splicing alternativo e consente la produzione di diverse proteine da un singolo gene. Il dott. Makarov è attualmente concentrato sullo studio dello splicing alternativo associato alla malattia. Il principale progetto in corso riguarda lo studio dello splicing pre-mRNA correlato all'invecchiamento del gene umano LMNA, che codifica le proteine lamin A e C, e in particolare, il suo splicing aberrante che causa l'invecchiamento precoce dei pazienti con sindrome di Hutchinson Gilford Progeria. L'obiettivo è identificare le proteine che modulano gli specifici risultati dello splicing che, a loro volta, possono influenzare la velocità del processo di invecchiamento. A questo proposito, il targeting farmaceutico delle proteine identificate nella ricerca proposta, ovvero l'inibizione della loro funzione da parte di piccole molecole interagenti, può portare alla scoperta di nuovi farmaci in grado di rallentare il processo di invecchiamento. Gli altri progetti in corso sono: (i) lo studio dello splicing alternativo associato allo SCLC (carcinoma polmonare a piccole cellule) dell'actinina-4 pre-mRNA; (ii) la regolazione dello splicing alternativo hTERT come potenziale modalità terapeutica del cancro.

Il dott. Makarov è nato e cresciuto a Leningrado, URSS, dove si è anche laureato presso la Leningrad Polytechnical University, Department of Biophysics, nel 1980. Ha conseguito il dottorato di ricerca in biologia molecolare presso il Leningrad Nuclear Physics Institute, Department of Molecular and Radiation Biophysics, URSS nel 1986 per lo studio dei meccanismi molecolari della biosintesi proteica. Quando la cortina di ferro fu sollevata, ebbe l'opportunità di andare all'estero e lavorò negli Stati Uniti per tre anni dal 1990 al 1993 (Washington University, St. Louis e UC Davis) dove continuò lo studio dell'elaborazione dell'RNA nei batteri. Nel 1993 si trasferì in Europa e iniziò a lavorare presso l'Ecole Normale Supérieure, Parigi, Francia, dove studiò l'efficienza dell'inizio della traduzione. A quel punto iniziò a pensare di applicare la sua esperienza sperimentale dallo studio della traduzione procariotica ad aree più complicate e in rapido sviluppo dell'espressione genica eucariotica. Così, dal 1994, ha perseguito i suoi interessi di ricerca nel campo dello splicing pre-mRNA. Nel 1997, il dott. Makarov ha avuto la rara opportunità di unirsi a uno dei più grandi laboratori nel campo dell'elaborazione dell'RNA, il laboratorio di Reinhard Lührmann in Germania, dove si stava svolgendo un lavoro pionieristico nell'isolamento delle piccole particelle ribonucleoproteiche nucleari. Il suo lavoro è continuato nel laboratorio di Lührmann fino al 2005 e l'enfasi della sua ricerca era sulla purificazione e la caratterizzazione degli spliceosomi. Nel 2007, il dott. Makarov è stato nominato docente presso la Divisione di Bioscienze della Brunel University, West London, dove la sua attuale ricerca è incentrata sullo splicing alternativo associato alle malattie.

Il dott. Lieb è professore associato presso il Dipartimento di Biologia e il Carolina Center for Genome Sciences. I progetti nel suo laboratorio sono accomunati dall'obiettivo scientifico di comprendere le relazioni tra il confezionamento del DNA, il targeting dei fattori di trascrizione e l'espressione genica. Utilizzano tre sistemi biologici: S. cerevisiae (lievito da fornaio) per affrontare i meccanismi molecolari di base; C. elegans per testare l'importanza di tali meccanismi in un semplice organismo multicellulare; e (3) linee cellulari e campioni clinici per interrogare direttamente la funzione della cromatina nello sviluppo umano e nelle malattie. Gli esperimenti saranno condotti dal borsista post-dottorato dott. Kohta Ikegami, che si è formato come studente laureato presso l'Università di Tokyo.

Il dott. Misteli e il suo team stanno sviluppando nuove strategie terapeutiche per la Progeria. Il lavoro del suo gruppo si concentra sull'interferenza con la produzione della proteina progerina utilizzando strumenti molecolari altamente specifici e sulla ricerca di nuove piccole molecole per contrastare gli effetti dannosi della progerina nelle cellule dei pazienti. Questi sforzi porteranno a una comprensione biologica cellulare dettagliata delle cellule di Progeria e ci avvicineranno a una terapia molecolare per la Progeria.

Il dott. Misteli è un ricercatore senior presso il National Cancer Institute, dove dirige il Cell Biology of Genomes Group e l'NCI Cellular Screening Initiative. È membro del NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Il dott. Misteli è stato un pioniere della tecnologia per analizzare la funzione dei geni nelle cellule viventi e il suo lavoro ha fornito approfondimenti fondamentali sulla funzione del genoma. Il dott. Misteli ha ricevuto numerosi premi nazionali e internazionali per il suo lavoro e ricopre numerose funzioni di consulenza ed editoriali.

Le cellule iPS, o cellule staminali pluripotenti indotte, sono cellule che hanno iniziato come un tipo di cellula matura facilmente ottenibile e coltivata in laboratorio e sono trattate con "segnali" biochimici che segnalano al macchinario genetico delle cellule di trasformarle in cellule staminali immature. A queste cellule staminali vengono quindi forniti ulteriori "segnali" biochimici per maturare di nuovo, ma non nel loro tipo di cellula originale. Ad esempio, una cellula della pelle (matura) può essere prima trasformata in una cellula staminale (immatura) e poi trasformata in una cellula vascolare (matura). Questa tecnologia all'avanguardia è estremamente importante per la ricerca sulla Progeria, dove non possiamo ottenere cellule vive dei vasi sanguigni, del cuore e delle ossa umane di bambini con Progeria per lo studio. La capacità di prendere una cellula della pelle di Progeria, coltivata facilmente presso la PRF Cell and Tissue Bank, e creare una cellula dei vasi sanguigni di Progeria, ci consentirà di studiare le malattie cardiache nella Progeria in modi completamente nuovi.

Queste cellule saranno preziose ai fini della conservazione e della distribuzione ai membri della comunità di ricerca sulla Progeria per studi di base e sviluppo di farmaci. Il dott. Stanford svilupperà più cellule iPS di Progeria per modellare le cellule staminali della malattia vascolare della Progeria (VSMC), che sono gravemente impoverite nella Progeria.

Il dott. Stanford è titolare della Cattedra di Ricerca in Bioingegneria delle Cellule Staminali e Genomica Funzionale presso il Canada, nonché Professore Associato e Direttore Associato dell'Institute of Biomaterials & Biomedical Engineering presso l'Università di Toronto. È anche co-Direttore Scientifico dell'Ontario Human iPS Cell Facility. Il suo laboratorio è incentrato sulla ricerca di base e applicata in biologia delle cellule staminali, ingegneria tissutale e modellazione delle malattie umane mediante mutagenesi murina e cellule iPS specifiche per paziente.

Il laboratorio del dott. Tolar ha dimostrato che la terapia cellulare allogenica con cellule staminali mesenchimali può prolungare la sopravvivenza nel modello murino di Progeria, suggerendo che la terapia cellulare può essere utile per i bambini con Progeria. Tuttavia, i bambini hanno una riparazione anomala del DNA e come tali si prevede che sperimenteranno significative tossicità con la chemioradioterapia necessaria per l'attecchimento di cellule da donatori non imparentati. Pertanto, il dott. Tolar limiterà tale tossicità sviluppando cellule geneticamente corrette dagli stessi bambini con Progeria, combinando il nuovo concetto di cellule iPS da pazienti con Progeria con la tecnologia emergente per la correzione genica mediata dalle nucleasi a dita di zinco. In questo modo mira a stabilire una piattaforma per la traduzione clinica di una terapia genica con cellule staminali più sicura con tipi di cellule progenie di cellule iPS come trattamento definitivo per i bambini con Progeria.

Il dott. Tolar è professore associato e medico curante presso l'Università del Minnesota nelle divisioni di ematologia-oncologia pediatrica e trapianto di sangue e midollo osseo pediatrico. La ricerca del dott. Tolar si concentra sull'uso di cellule staminali derivate dal midollo osseo e sulla terapia genica per la correzione di malattie genetiche e il miglioramento dell'esito del trapianto di sangue e midollo osseo.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) deriva da un'associazione anomala di una forma mutante di una proteina lamina nucleare strutturale, la progerina, con la membrana nucleare. Tuttavia, la natura di questa aumentata associazione non è stata determinata. In questo progetto, la dott. ssa Dahl e i suoi collaboratori quantificheranno le differenze nell'associazione di membrana della lamina A normale e della progerina utilizzando proteine purificate e membrane purificate. Con questo sistema, possono quantificare con precisione la forza dell'interazione proteina-membrana, determinare i cambiamenti fisici che la membrana subisce a contatto con la proteina ed esaminare l'orientamento della proteina all'interfaccia. Inoltre, questo sistema purificato consentirà loro di manipolare diverse variabili come la composizione della membrana e la carica della soluzione. Alcune delle ipotesi da esaminare sono il ruolo della coda lipidica e del cluster di carica trattenuto sulla progerina rispetto alla lamina A nativa e gli effetti sull'interazione della membrana.

La Prof.ssa Kris Noel Dahl è professoressa associata nei dipartimenti di Ingegneria chimica e Ingegneria biomedica presso la Carnegie Mellon University. Ha conseguito il dottorato di ricerca in Ingegneria chimica presso l'Università della Pennsylvania e ha svolto una borsa di studio post-dottorato presso il dipartimento di Biologia cellulare presso la Johns Hopkins Medical School. Il gruppo della Dott.ssa Dahl si concentra sulle proprietà meccaniche del nucleo dal livello molecolare a quello multicellulare. L'HGPS è uno dei diversi tipi di malattia in cui mutazioni e riorganizzazione molecolare portano a proprietà meccaniche nucleari uniche.

Come componente principale della lamina nucleare, la lamina A contribuisce alla plasticità strutturale della membrana dell'involucro nucleare, fornisce siti di attacco per la cromatina e organizza i complessi dei pori nucleari nella membrana. Data questa disposizione, stiamo esplorando come i difetti nella lamina nucleare osservati nella sindrome di Hutchinson-Guilford Progeria (HGPS) influenzino la struttura e la funzione del complesso dei pori nucleari. Questi studi sono progettati per fornire informazioni su come i cambiamenti nell'architettura nucleare contribuiscono ai cambiamenti nell'espressione genica in HGPS attraverso meccanismi basati sul trasporto.

Il dott. Paschal è professore associato di biochimica e genetica molecolare presso la facoltà di medicina dell'Università della Virginia, dove è membro del Center for Cell Signaling e dell'UVA Cancer Center. Il dott. Paschal ha un interesse di lunga data nei percorsi responsabili del trasporto intracellulare.

“Disfunzione endoteliale e patobiologia dell’aterosclerosi accelerata nella sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria”

La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) colpisce più sistemi di organi in vari modi, ma forse le sue manifestazioni più gravi sono nel sistema cardiovascolare, dove provoca una forma insolitamente grave e accelerata di aterosclerosi, che porta ad attacchi cardiaci o ictus fatali in giovane età. Il cuore e i vasi sanguigni sono rivestiti da una membrana trasparente, spessa come una singola cellula, composta da cellule endoteliali vascolari (EC), che normalmente costituisce il contenitore naturale per il sangue; i cambiamenti patologici in questo rivestimento vitale, collettivamente definiti "disfunzione endoteliale", sono ora riconosciuti come critici per lo sviluppo di malattie vascolari, come l'aterosclerosi. Lo scopo dei nostri studi proposti è determinare in che modo la proteina mutante progerina, che si accumula nei nuclei delle cellule nella HGPS, influenza la struttura e la funzione delle EC, portando potenzialmente alla disfunzione endoteliale. Per esplorare questa questione, abbiamo creato un in vitro sistema modello, in cui la proteina mutante progerina è espressa in cellule endoteliali umane coltivate, e hanno iniziato a esplorare le conseguenze patologiche, utilizzando una combinazione di analisi genomiche ad alto rendimento e studi di struttura-funzione molecolare. I nostri dati preliminari indicano che l'accumulo di progerina nelle cellule endoteliali umane porta a marcati cambiamenti nella loro struttura nucleare e, cosa importante, a varie manifestazioni molecolari di disfunzione endoteliale. Queste ultime includono l'espressione di molecole di adesione leucocitaria e mediatori solubili che hanno dimostrato di essere associati allo sviluppo di aterosclerosi. I nostri studi promettono di fornire approfondimenti meccanicistici sulle patologie vascolari dell'HGPS e, si spera, porteranno a nuove strategie per il suo trattamento efficace.

Il dott. Gimbrone è professore di patologia presso la Harvard Medical School (HMS) e presidente di patologia presso il Brigham and Women's Hospital (BWH). È anche direttore del BWH Center for Excellence in Vascular Biology. È membro eletto della National Academy of Sciences (USA), dell'Institute of Medicine e dell'American Academy of Arts and Sciences. Il suo laboratorio è dedicato allo studio dell'endotelio vascolare e del suo ruolo nelle malattie cardiovascolari come l'aterosclerosi. Il dott. Garcia-Cardena è professore associato di patologia presso la HMS e direttore del Systems Biology Laboratory presso il Center for Excellence in Vascular Biology. Il dott. Yap è un ricercatore post-dottorato presso il laboratorio del dott. Gimbrone.

La matrice extracellulare (ECM) è composta da molecole che circondano le cellule e fungono sia da supporto strutturale sia da mezzo per una cellula per comunicare con le sue vicine. Durante lo sviluppo dell'aterosclerosi queste molecole cambiano e guidano lo sviluppo della placca, un processo che richiede decenni nella maggior parte degli esseri umani. Nella sindrome di Hutchinson Gilford Progeria (HGPS) questo processo è drasticamente accelerato e i cambiamenti specifici nell'ECM non sono completamente compresi. Proponiamo quindi di studiare l'effetto che il gene HGPS ha sui cambiamenti in un gruppo di molecole dell'ECM, chiamate proteoglicani, che sono noti per svolgere un ruolo significativo nello sviluppo della placca aterosclerotica. Per fare questo studieremo un modello murino di HGPS sviluppato nel laboratorio del dott. Francis Collins presso l'NIH, che sviluppa malattie vascolari. Le nostre precedenti indagini utilizzando questo topo hanno mostrato l'accumulo di un ECM ricco di proteoglicani nelle regioni malate delle arterie principali. Oltre a studiare i proteoglicani nei vasi di questi topi alimentati con una dieta ricca di grassi, prenderemo anche cellule dai vasi per farle crescere in piastre di Petri, il che ci consentirà di esaminare più da vicino l'effetto specifico del gene HGPS sulla matrice extracellulare delle cellule muscolari lisce vascolari. Ingrid Harten, una studentessa di dottorato del Dipartimento di Patologia presso l'Università di Washington, lavorerà con il dott. Wight a questo progetto. Questi studi aiuteranno a identificare possibili modi in cui la forma mutante della Lamina A trovata nell'HGPS può regolare l'espressione dei proteoglicani in modi che portano allo sviluppo di aterosclerosi accelerata nei bambini con HGPS.

Il dott. Wight è membro di ricerca presso il Benaroya Research Institute presso la Virginia Mason e professore affiliato di patologia presso l'Università di Washington, dove è stato professore dal 1988 al 2000. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università del New Hampshire nel 1972. Ha ricevuto in passato un American Heart Established Investigatorship, ha prestato servizio presso sezioni di studio NIH e AHA e attualmente fa parte del comitato editoriale di quattro riviste scientifiche. Il programma di ricerca del dott. Wight si concentra sulla biologia cellulare e sulla patologia del tessuto connettivo. Gli interessi specifici includono le interazioni cellula-matrice extracellulare con enfasi sul ruolo dei proteoglicani e delle molecole associate nella regolazione del comportamento cellulare, in particolare in relazione alle malattie cardiovascolari.

L'HGPS è causata da una mutazione nel gene che codifica la lamina A. Normalmente, la lamina A subisce una serie transitoria di modifiche biochimiche al suo C-terminale, tra cui l'aggiunta di un lipide (farnesile) e di un gruppo carbossilico metilico. Infine, la coda C-terminale modificata viene scissa per generare la forma finale della lamina A. La mutazione che causa l'HGPS impedisce la scissione della coda, con conseguente formazione di una forma permanentemente farnesilata e metilata della lamina A, chiamata progerina. Numerosi studi suggeriscono che il blocco dell'aggiunta del lipide farnesilico alla lamina A da parte di un farmaco (inibitore della farnesil transferasi; FTI) potrebbe fornire una strategia terapeutica per la progeria. In questa proposta, esamineremo la possibilità che la ritenzione permanente del gruppo carbossilico metilico possa anche contribuire agli effetti cellulari tossici della progerina. In tal caso, i farmaci che inibiscono la metilazione carbossilica potrebbero anche essere considerati una potenziale opzione terapeutica per la progeria. Esamineremo anche la possibilità che la progerina possa imitare la lamina B, una proteina parente permanentemente farnesilata della lamina A, competendo così per i partner di legame della lamina B sulla membrana nucleare.

La Dott. ssa Barrowman è una ricercatrice post-dottorato presso il Dipartimento di biologia cellulare della Johns Hopkins School of Medicine e lavora nel laboratorio del Dott. Michaelis. La Dott. ssa Michaelis è professoressa presso il Dipartimento di biologia cellulare della Johns Hopkins School of Medicine e ha un interesse di lunga data nei meccanismi cellulari che modificano le proteine farnesilate. Il suo laboratorio ha apportato importanti contributi nel documentare i potenziali benefici dell'uso di inibitori della farnesil transferasi (FTI) per inibire gli effetti cellulari tossici della progerina.

Il dott. Zhou è professore associato presso il Dipartimento di biochimica e la Facoltà di medicina dell'Università di Hong Kong e ha conseguito il dottorato di ricerca in biochimica medica presso il Karolinska Institute, dove ha anche svolto la sua formazione post-dottorato presso il Dipartimento di biochimica medica e biofisica dell'istituto. L'obiettivo principale della ricerca del gruppo HI è il meccanismo molecolare dell'invecchiamento precoce basato sulla laminopatia. In collaborazione con gruppi in Spagna e Svezia, hanno creato un topo carente di Zmpste24 da utilizzare come modello murino per HGPS. Hanno scoperto che la prelamina A non elaborata e la prelamina A troncata presenti in HGPS compromettono il reclutamento di proteine di risposta/riparazione del checkpoint nel DNA danneggiato, portando quindi a una riparazione difettosa del DNA che a sua volta contribuisce all'invecchiamento accelerato. Attualmente, stanno studiando se le cellule staminali sono interessate in HGPS e testando nei topi se il trapianto di midollo osseo potrebbe salvare, almeno parzialmente, i fenotipi di invecchiamento precoce.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) deriva da una nuova mutazione nel gene che codifica la proteina prelamina A. Normalmente, la prelamina A subisce una serie di alterazioni biochimiche che le consentono di formare una parte di una struttura nel nucleo chiamata lamina nucleare. La prelamina A mutante formata nella HGPS (chiamata progerina) è difettosa nell'ultima di queste alterazioni biochimiche che portano all'accumulo di una molecola intermedia che porta un gruppo lipidico denominato farnesile. I composti, chiamati FTI, che bloccano la formazione di questa versione lipidica della progerina sono stati postulati come di uso terapeutico nel trattamento della HGPS. In questa proposta descriviamo i test dell'ipotesi che la progerina presenti novità nella sua struttura molecolare che sono secondarie all'aggiunta di farnesile, in particolare all'aggiunta di fosfato. Questa ipotesi sarà testata così come gli effetti degli FTI su queste aggiunte postulate di fosfato

Il dott. Sinensky è professore e presidente del dipartimento di biochimica e biologia molecolare presso il Quillen College of Medicine della East Tennessee State University. Tra il 1987 e il 1994 il suo laboratorio, allora situato presso l'University of Colorado Health Sciences Center, ha dimostrato che la farnesilazione della prelamina A si è verificata ed è stata il primo passo in un percorso di maturazione proteolitica per la molecola. Questo lavoro è nato dagli sforzi per comprendere il meccanismo di regolazione della biosintesi del colesterolo che è stato anche una parte significativa del nostro programma di ricerca. Da quando si è trasferito nel TN nel 1995, i suoi principali interessi di ricerca sono stati nella ricostruzione in vitro del percorso di elaborazione della prelamina A.

La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è causata da mutazioni nel gene che codifica la lamina A/C. Il dott. Lammerding ha recentemente dimostrato che le cellule prive di lamina A/C sono meccanicamente più fragili e hanno una maggiore morte cellulare e una ridotta segnalazione cellulare protettiva in risposta alla stimolazione meccanica. Una sensibilità meccanica anomala in risposta al flusso sanguigno e all'espansione dei vasi potrebbe rendere i vasi sanguigni più suscettibili all'aterosclerosi, la principale causa di morte nella HGPS. Inoltre, una maggiore sensibilità allo stress meccanico potrebbe anche contribuire alle anomalie ossee e muscolari osservate nei pazienti con HGPS. In questo progetto, il dott. Lammerding condurrà una serie di esperimenti per valutare se le cellule dei pazienti con sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria siano più suscettibili ai danni attraverso la stimolazione meccanica. Inoltre, gli esperimenti del Dott. Lammerding verificheranno se il trattamento con inibitori della farnesil-transferasi (FTI), un nuovo farmaco promettente per l'HGPS, possa invertire le carenze meccaniche nelle cellule HGPS e quindi portare a un'inversione di alcuni fenotipi della malattia tessuto-specifici.

Il dott. Lammerding è un istruttore presso la Harvard Medical School e presta servizio presso il Dipartimento di Medicina del Brigham and Women's Hospital. I suoi campi di interesse includono la biomeccanica subcellulare e la risposta della segnalazione cellulare alla stimolazione meccanica. In particolare, si sta concentrando su come le mutazioni nelle proteine dell'involucro nucleare come la lamina possano rendere le cellule più sensibili allo stress meccanico e influenzare la loro segnalazione di meccano-trasduzione. Le intuizioni ricavate da questo lavoro possono portare a una migliore comprensione del meccanismo molecolare alla base delle laminopatie, un gruppo eterogeneo di malattie tra cui la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, l'HGPS e la lipodistrofia parziale familiare.

Giugno 2006: A Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD
Approcci di terapia molecolare per HGPS tramite correzione dello splicing pre-mRNA

Il dott. Misteli e il suo team stanno sviluppando nuove strategie terapeutiche per la progeria. Il lavoro del suo gruppo si concentra sull'interferenza con la produzione della proteina progerina utilizzando strumenti molecolari altamente specifici e sulla ricerca di nuove piccole molecole per contrastare gli effetti dannosi della proteina progerina nelle cellule dei pazienti. Questi sforzi porteranno a una comprensione biologica cellulare dettagliata delle cellule progeria e ci avvicineranno a una terapia molecolare per la progeria.

Il dott. Misteli è un ricercatore senior presso il National Cancer Institute, dove dirige il Cell Biology of Genomes Group. È membro del NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Il dott. Misteli è stato un pioniere della tecnologia per analizzare la funzione dei geni nelle cellule viventi e il suo lavoro ha fornito approfondimenti fondamentali sulla funzione del genoma. Il dott. Misteli ha ricevuto numerosi premi nazionali e internazionali per il suo lavoro e ricopre numerose funzioni di consulenza ed editoriali.

Il dott. Comai ipotizza che l'espressione della proteina mutante Lamin A progerina (che causa la Progeria) determini invecchiamento precoce e malattie cardiache come conseguenza della composizione e della funzione alterate dei complessi contenenti Lamin A all'interno del nucleo. Per testare questa ipotesi, cercherà di identificare i fattori cellulari che interagiscono in modo differenziale con lamin A e la progerina. Questi studi forniranno informazioni critiche sui difetti molecolari della Progeria, mentre lavoriamo per sviluppare trattamenti a livello cellulare.

La Dott.ssa Comai è professoressa associata di microbiologia molecolare e immunologia presso la USC Keck School of Medicine e membro del Keck School's Institute for Genetic Medicine, del Norris Comprehensive Cancer Center e del Research Center for Liver Diseases.

Da quando è stata scoperta la mutazione genetica della Progeria più di 2 anni fa, in diversi laboratori si sono fatti sforzi per creare un topo che producesse la "cattiva" lamina A (progerina) prodotta nella Progeria. Il dott. Fong e i suoi colleghi ci sono riusciti e ora studieranno gli effetti della progerina del topo sulla crescita e sulle proprietà metaboliche delle cellule, sullo sviluppo dell'aterosclerosi, sulle anomalie ossee e sulla lipodistrofia nell'intero animale e infine testeranno se eventuali anomalie possono essere invertite dagli inibitori della farnesil transferasi, attualmente i principali candidati per il trattamento della Progeria.

Il dott. Fong è professore associato presso l'UCLA e ha unito le forze con il dott. Stephen Young, beneficiario della borsa di studio PRF del maggio 2005, per affrontare questo importante problema scientifico e medico.

Il dott. Djabali condurrà una serie affascinante di esperimenti volti a dimostrare la relazione diretta del difetto genetico nella sindrome di Hutchinson Gilford Progeria con numerosi importanti partner di legame, al fine di caratterizzare la base biologica della malattia nella Progeria. Questo lavoro fornirà i dati di base necessari per portare a potenziali trattamenti.

La Dott. ssa Djabali è professoressa associata presso il Dipartimento di Dermatologia della Columbia University Medical School. È stata coinvolta in studi di genetica molecolare di malattie genetiche correlate e nei campi della biologia molecolare, biologia cellulare, biochimica e proteomica.

I dottori Goldman e Shumaker cercano di determinare la base molecolare con cui le mutazioni del gene Progeria alterano la funzione nucleare per causare gli effetti di invecchiamento precoce osservati nei bambini con Progeria. Ciò farà luce sui meccanismi di base responsabili dei disturbi correlati all'età nei bambini, informazioni fondamentali per determinare i modi per combattere la progressione della malattia.

Stephen Walter Ranson Professore e Presidente di Biologia cellulare e molecolare presso la Northwestern University Medical School, la ricerca del Dott. Goldman si è concentrata sulla dinamica delle lamine nucleari durante il ciclo cellulare, esaminando la relazione tra la loro struttura e funzione. È membro del NIH di Molecular Approaches to Cell Functions and Interactions e fa parte del Human Embryonic Stem Cell Advisory Board per la Juvenile Diabetes Foundation. Ha lavorato come istruttore e direttore di biologia cellulare e molecolare presso il Marine Biological Laboratory, Woods Hole, Massachusetts.

Il dott. Shumaker è un ricercatore post-dottorato in Biologia cellulare e molecolare presso la Northwestern University e ha collaborato con il dott. Goldman studiando le lamine nucleari dal 2001.

Il dott. Young è un ricercatore senior presso il J. David Gladstone Institutes, professore di medicina presso l'UCSF e cardiologo dello staff presso il San Francisco General Hospital. Il dott. Young dirigerà e supervisionerà l'esecuzione di tutti gli studi proposti. Il dott. Young ha esperienza nell'uso di topi geneticamente modificati nella ricerca biomedica. Il suo gruppo di ricerca ha generato ed esaminato più di 50 linee di topi transgenici e più di 20 topi con target genetici. Negli ultimi anni, il dott. Young ha studiato le modifiche proteiche post-traduzionali e in particolare le fasi di elaborazione della postisoprenilazione. Negli ultimi anni, il suo laboratorio ha generato topi knockout per farnesiltransferasi, Zmpste24, Icmt e Rce1 e prenilcisteina liasi.

La Dott.ssa Mallampalli è ricercatrice post-dottorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare della Johns Hopkins School of Medicine insieme al Dott. Michaelis, professore di Biologia Cellulare e Biofisica presso la Johns Hopkins School of Medicine.

Il dott. Glover è professore presso il Dipartimento di genetica umana presso l'Università del Michigan con interessi di ricerca nella base molecolare delle malattie genetiche umane e dell'instabilità cromosomica. È autore di oltre 120 pubblicazioni di ricerca e capitoli di libri. Il suo laboratorio ha lavorato ampiamente sull'instabilità cromosomica in siti fragili e ha identificato e clonato numerosi geni di malattie umane, più di recente un gene responsabile del linfedema ereditario, e ha collaborato all'identificazione del gene lamin A responsabile della progeria di Hutchinson-Gilford.

Il dott. Lemire è professore associato presso la Tufts University e ha recentemente ottenuto una borsa di studio finanziata dal NIH a sostegno della ricerca sul ruolo della decorina nell'HGPS.

Il dott. Brown è presidente del Dipartimento di genetica umana e direttore della George A Jervis Clinic presso il New York State Institute for Basic Research. È un esperto mondiale di Progeria, avendo studiato la sindrome negli ultimi 25 anni. La sua banca cellulare di numerose linee cellulari di Progeria e i suoi studi hanno contribuito all'identificazione finale delle mutazioni LMNA nella Progeria.

Descrizione del progetto: Una diagnosi accurata della sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) richiede un marcatore affidabile. Abbiamo utilizzato il rilevamento glyean per descrivere gp200 e identificato trascrizioni sovraespresse chiave che sono candidati eccellenti per i marcatori HGPS nei fibroblasti coltivati. Questo progetto di un anno ci consentirà di utilizzare la proteomica per identificare gp200 e metodi RT-PCR in tempo reale per esaminare un marcatore candidato trascritto leader hgpg200. Miglioreremo la sensibilità del nostro test gp200 pubblicato, amplieremo l'utilità dell'analisi di trascrizioni specifiche e svilupperemo un test sensibile per facilitare il rilevamento del marcatore.

Questo lavoro è importante per i bambini con HGPS. (1) Aiuterà una diagnosi precoce e accurata. (2) Questo progetto segna la prima volta che questa combinazione di proteomica e strumenti microarray/RT-PCR in tempo reale viene utilizzata per esplorare le caratteristiche molecolari di HGPS. (3) Identificheremo le molecole chiave che distinguono HGPS. La loro identificazione ci fornirà informazioni sulla biologia molecolare e sulla biochimica di HGPS. (4) Entro la fine del primo anno, prevediamo di fornire un test che può essere considerato in modo affidabile, oltre l'attuale sovvenzione, in piccoli campioni di biopsia e cellule buccali prelevati con tamponi delicati.

Cenni biografici: Tony Weiss è il presidente fondatore del Molecular Biotechnology Program University of Sydney, professore associato di biochimica presso la School of Molecular and Microbial Biosciences University of Sydney, Honorary Visiting Scientist in Molecular and Clinical Genetics presso il Royal Prince Alfred Hospital e Visiting Professor presso la National University of Singapore. Tony ha ricevuto il Roslyn Flora Goulston Prize e un Australian Postgraduate Research Award, poi è stato nominato ARC Postdoctoral Fellow, dopodiché si è trasferito negli Stati Uniti come NIH Fogarty International Fellow. Ha ricevuto altri premi, tra cui una Fulbright Fellowship presso la Stanford University, prima di tornare in Australia come CSIRO Postdoctoral Scholar per assumere una posizione di facoltà presso l'Università di Sydney. È stato due volte Thomas and Ethel Mary Ewing Scholar ed è stato nominato Royal Society Exchange Scholar per proseguire gli studi di ricerca presso l'LTK. Tony è stato riconosciuto dall'Australian Society for Biochemistry and Molecular Biology per i suoi contributi distinti nel campo della biochimica e della biologia molecolare e gli è stata conferita la Amersham Pharmacia Biotechnology Medal. Ha ricevuto anche il premio e la medaglia David Syme per la ricerca, che viene assegnato al miglior lavoro di ricerca originale in biologia, chimica, geologia o fisica, prodotto in Australia nei due anni precedenti.

L'obiettivo del progetto di ricerca è identificare il gene la cui mutazione è responsabile della sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Il gene per un'altra sindrome progeroide, la sindrome di Werner, è stato recentemente identificato attraverso studi genetici di diverse grandi famiglie affette. Sfortunatamente, questo approccio non può essere utilizzato nel caso della HGPS perché non ci sono famiglie con pedigree HGPS estesi. Il dott. Sedivy e il suo collaboratore, il dott. Frank Rothman, hanno invece proposto di identificare il gene HGPS tramite studi genetici di cellule ottenute da pazienti HGPS. Questo approccio sfrutterà due recenti sviluppi in biotecnologia: in primo luogo, microarray di cDNA o oligonucleotidi ad alta densità (comunemente noti come "Gene Chips"), che consentono lo studio di numerosi geni contemporaneamente; e in secondo luogo, sistemi di vettori retrovirali, che consentono di progettare un trasferimento altamente efficiente di informazioni genetiche da cellula a cellula. I ricercatori cercheranno innanzitutto di identificare i modelli di espressione genica che differenziano le cellule HGPS dalle cellule normali, e poi utilizzeranno la tecnologia dei vettori retrovirali per cercare il gene (o i geni) nelle cellule normali che possono "curare" le cellule HGPS.

John M. Sedivy è professore di biologia e medicina presso il dipartimento di biologia molecolare, biologia cellulare e biochimica della Brown University. Dopo aver completato gli studi universitari presso l'Università di Toronto nel 1978, ha conseguito il dottorato di ricerca nel 1984 in microbiologia e genetica molecolare presso l'Università di Harvard. Dopo quattro anni di formazione post-dottorato in genetica delle cellule somatiche presso il laboratorio del premio Nobel Philip Sharp presso il Massachusetts Institute of Technology, ha iniziato la sua carriera di ricercatore indipendente nel 1988 presso la facoltà della Yale University. È stato nominato Presidential Young Investigator nel 1990 e ha ricevuto l'Andrew Mellon Award nel 1991.

Si è trasferito alla Brown University nel 1996, dove insegna genetica e supervisiona un gruppo di ricerca che lavora sulla biologia di base del cancro e sui meccanismi di invecchiamento delle cellule e dei tessuti umani. Ha prestato servizio e continua a prestare servizio in numerosi comitati di revisione paritaria per i National Institutes of Health e l'American Cancer Society. Il suo laboratorio è stato finanziato ininterrottamente dai National Institutes of Health e ha mantenuto un produttivo record di pubblicazioni su riviste sottoposte a revisione paritaria. Nel 2000 John Sedivy è stato nominato Direttore designato del Center for Genetics and Genomics, attualmente in fase di istituzione presso la Brown University.

Frank G. Rothman, PhD, co-investigatore

Frank G. Rothman è professore di biologia e rettore emerito alla Brown University. Ha conseguito il dottorato di ricerca in chimica presso l'Università di Harvard nel 1955. Dal 1957 al 1961, dopo due anni di servizio nell'esercito degli Stati Uniti, è stato ricercatore post-dottorato e associato in genetica molecolare al MIT. Dal 1961 fino al suo pensionamento nel 1997 è stato docente di biologia alla Brown University. Ha insegnato biochimica, genetica e biologia molecolare a tutti i livelli. La sua ricerca sull'espressione genica nei microrganismi è stata finanziata ininterrottamente dalla National Science Foundation dal 1961 al 1984. È stato preside di biologia dal 1984 al 1990 e rettore universitario dal 1990 al 1995. Verso la fine degli anni '80 ha svolto ricerche sull'invecchiamento del verme cilindrico, Caenorhabditis elegans. Ha insegnato corsi di Biologia dell'invecchiamento nel 1988 e di nuovo nel 1996. Come professore emerito, ha preso parte a studi collaborativi sulla biologia dell'invecchiamento, con un focus sulla Progeria."

L'obiettivo finale è comprendere il difetto di base responsabile dell'HGPS. In questo progetto, esamineremo aspetti specifici del mantenimento del genoma nelle cellule HGPS. Ci concentreremo su tre aree: dinamica dei telomeri, tasso di mutazione spontanea e specifici sintomi di riparazione del DNA. Misureremo quantitativamente i tassi di degradazione dei telomeri nei fibroblasti HGPS infettando le cellule con un retrovirus che esprime hTERT (subunità catalitica della telomerasi), modificato per consentire un controllo rigoroso dell'espressione della telomerasi. Inoltre, il mantenimento del DNA sarà esaminato per determinare se l'HGPS, come molte sindromi di invecchiamento precoce, comporti un difetto nella riparazione o nella replicazione del DNA. Gli studi includeranno l'esame dei livelli basali di p53 nei fibroblasti HGPS, la capacità dei fibroblasti HGPS di riparare specifiche lesioni del DNA utilizzando anticorpi specifici per lesione e l'esame del tasso di mutazioni spontanee nei fibroblasti HGPS. Molti degli studi includeranno linee cellulari di fibroblasti immortalizzati con telomerasi, in modo che gli esperimenti possano essere eseguiti senza misurare gli effetti causati dalla senescenza prematura dei fibroblasti HGPS. Gli studi proposti hanno il potenziale per fornire risposte concrete sul fatto che il difetto sottostante in HGPS sia dovuto a un difettoso mantenimento del genoma. L'elucidazione dei fenotipi cellulari associati a HGPS sarà uno strumento prezioso per determinare i percorsi molecolari difettosi e, in ultima analisi, per scoprire il/i gene/i della malattia.

Thomas W. Glover, Ph.D.: Il dott. Glover è professore presso i dipartimenti di genetica umana e pediatria presso l'Università del Michigan, Ann Arbor, MI. La sua ricerca si concentra sulla genetica molecolare dei disturbi genetici umani e sugli studi sull'instabilità cromosomica e sulla riparazione del DNA. È riuscito a identificare o clonare numerosi geni di malattie umane, tra cui quelli della sindrome di Menkes, una forma comune della sindrome di Ehlers-Danlos e del linfedema ereditario. Ha oltre 100 pubblicazioni scientifiche sottoposte a revisione paritaria e ha ricevuto un continuo supporto di sovvenzioni NIH. Ha prestato servizio in diversi comitati editoriali ed è revisore di sovvenzioni per la March of Dimes Birth Defects Foundation e i National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, co-investigatore, è uno studente laureato senior che sta conseguendo un dottorato di ricerca nel laboratorio del dott. Glover presso il Dipartimento di genetica umana presso l'Università del Michigan. Ha completato la qualificazione per la candidatura e ha completato tutti i requisiti di lavoro in classe e di insegnamento. Gli onori includono il James V. Neel Award per l'eccellenza accademica assegnato dal Dipartimento di genetica umana. È autore di diversi articoli, un capitolo di libro e due brevetti. Michael ha conseguito un Master of Science in microbiologia presso l'Università del Connecticut. Ha continuato a supervisionare il DNA Diagnostic Lab presso la Yale Medical School sotto la direzione del dott. Allen Bale.

Il dott. Gordon si sta concentrando sull'unica differenza costante tra i pazienti con sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) e i bambini sani: i pazienti con HGPS hanno livelli molto più elevati di un particolare composto, l'acido ialuronico (HA), nelle urine. L'HA è necessario per la vita perché aiuta a tenere insieme i tessuti, ma una quantità eccessiva potrebbe essere negativa. Le concentrazioni di HA aumentano nelle persone anziane e le placche che si accumulano nei vasi sanguigni delle persone che muoiono di malattie cardiache sono immerse nell'HA. I bambini con HGPS hanno queste stesse placche in tutto il corpo, e questo è ciò che gioca un ruolo importante nel causare infarti e ictus. L'idea che l'HA contribuisca alle malattie cardiache non è nuova, ma il lavoro in quest'area è stato promosso di recente da nuovi strumenti analitici. In quest'area di ricerca relativamente inesplorata, il dott. Gordon sta cercando di seguire il flusso di prove fino alla fonte per scoprire se la malattia diventa più grave con l'aumento dei livelli di HA e per stabilire se la sostanza chimica promuove effettivamente la formazione di placche. Se tale collegamento fosse confermato, potrebbe portare a terapie che combattono sia la sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria sia le malattie cardiovascolari abbassando i livelli di HA. "Qualsiasi trattamento che aiuti questi bambini aiuterà molto probabilmente milioni di persone con malattie cardiovascolari e potenzialmente altri problemi associati all'invecchiamento", afferma il dott. Gordon.

La Dott. ssa Leslie Beth Gordon è un'istruttrice di pediatria presso l'Hasbro Children's Hospital di Providence, Rhode Island e una ricercatrice associata presso la Tufts University School of Medicine di Boston, Massachusetts, dove conduce la sua ricerca sull'HGPS. Ha completato il programma combinato MD, PhD presso la Brown University School of Medicine nel 1998, dove ha ottenuto il massimo punteggio nella categoria di eccellenza nel programma medico ed è diventata membro della Sigma Xi Honor Society. In precedenza, ha conseguito il Master in Scienze presso la Brown University nel 1991. La sua laurea in Arti presso l'Università del New Hampshire è stata conferita nel 1986.

Il dott. Gordon lavora nel laboratorio del dott. Bryan P. Toole, professore di anatomia alla Tufts University School of Medicine. Altri che assistono al progetto sono Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, e Charlene Draleau, RN