Siamo entusiasti di condividere con voi due entusiasmanti aggiornamenti di ricerca, pubblicati oggi online sulla rivista cardiovascolare più importante al mondo, Circolazione (1):

Biomarcatore nella Progeria
Un nuovo modo per misurare la progerina, la proteina tossica che causa la progeria, è stato sviluppato da un team guidato dal co-fondatore e direttore medico del PRF, il dott. Leslie Gordon. Con la scoperta di questo biomarcatore, che utilizza il plasma sanguigno per misurare i livelli di progerina, i ricercatori possono comprendere come i trattamenti influenzano i partecipanti alle sperimentazioni cliniche dopo un periodo di tempo più breve e in più punti durante ogni sperimentazione clinica.

Questo test può ottimizzare il processo di sperimentazione clinica fornire informazioni tempestive sull'efficacia dei trattamenti in fase di sperimentazione, come introduzione ad altri test clinici quali aumento di peso, cambiamenti dermatologici, contrattura e funzionalità articolare, ecc., tutti i quali richiedono molto più tempo per manifestarsi. Queste caratteristiche cliniche della Progeria sono importanti misure a lungo termine degli effetti del trattamento che sono ora completate dai livelli di progerina misurati in precedenza nella terapia. Ora potremmo essere in grado di comprendere i benefici del trattamento già quattro mesi dopo l'inizio del trattamento, o interrompere un trattamento che potrebbe non essere utile al partecipante alla sperimentazione, per evitare effetti collaterali non necessari.

Vite ancora più lunghe con lonafarnib
Oltre ad accelerare le future scoperte di trattamenti e cure, questo nuovo e innovativo modo di misurare la progerina indica che il beneficio a lungo termine del lonafarnib per i bambini con Progeria è maggiore di quanto precedentemente determinato.

I dati dello studio indicano che livelli più bassi di progerina nel sangue riflettevano un beneficio in termini di sopravvivenza: più a lungo una persona affetta da Progeria assumeva lonafarnib, maggiore era il beneficio in termini di sopravvivenza derivante dalla terapia. I livelli di progerina erano diminuiti di circa 30-60% per tutto il tempo in cui il farmaco veniva assunto e si stimava che l'aspettativa di vita per i pazienti in trattamento da oltre 10 anni aumentasse di quasi 5 anni. Questo è un aumento di oltre 35% della durata media della vita, da 14,5 anni a quasi 20 anni di età!

Per saperne di più, consulta il nostro comunicato stampa qui

"Una delle storie più straordinarie mai condivise su questo podcast"
– Dott.ssa Carolyn Lam, specialista del cuore di fama mondiale e conduttrice del podcast Circolazione in corsa, sul viaggio che ha portato a queste entusiasmanti scoperte. Ascolta l'intervista completa sul profondo impatto di questo studio direttamente dal Dott. Gordon. Ascolta Qui (a partire da 6:41).
Ascolta la Dott.ssa Leslie Gordon sul podcast Circulation on the Run

E a giugno due editoriali (2) E (3) sono stati pubblicati in Circolazione evidenziando l'importanza cruciale di questo biomarcatore per il progresso dei trattamenti e della cura dei bambini affetti da Progeria e per una migliore comprensione dell'invecchiamento.

(1) Gordon LB, Norris W., Hamren S., e altriProgerina plasmatica nei pazienti con sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria: sviluppo di immunoanalisi e valutazione clinica. Circolazione, 2023

(2) Progressione delle anomalie cardiache nella sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria: uno studio prospettico longitudinale.
Olsen FJ, Gordon LB, Smoot L, Kleinman ME, Gerhard-Herman M, Hegde SM, Mukundan S, Mahoney T, Massaro J, Ha S, Prakash A. Circolazione. 6 giugno 2023;147(23):1782-1784. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064370. Epub 5 giugno 2023.

(3) Strumenti prontamente disponibili per rilevare la progeria e la progressione della malattia cardiaca nella sindrome di Hutchinson-Gilford.
Eriksson M, Haugaa K, Revêchon G. Circolazione. 6 giugno 2023;147(23):1745-1747. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064765. Epub 5 giugno 2023.

Siamo entusiasti di condividere i risultati di due studi innovativi molto interessanti sull'uso della terapia a base di RNA nella ricerca sulla Progeria. Entrambi gli studi sono stati cofinanziati dalla Progeria Research Foundation (PRF) e co-redatti dal Direttore medico della PRF, il Dott. Leslie Gordon.

La progerina è la proteina che causa la malattia nella Progeria. Le terapie a base di RNA interferiscono con la capacità del corpo di produrre progerina, bloccandone la produzione a livello di RNA. Ciò significa che il trattamento è più specifico della maggior parte delle terapie che prendono di mira la progerina a livello proteico.

Sebbene ogni studio abbia utilizzato un sistema di somministrazione del farmaco diverso, entrambi gli studi hanno mirato alla stessa strategia di trattamento di base, inibendo la produzione di RNA che codifica per la proteina anomala, la progerina. Entrambi sono stati condotti da ricercatori del National Institutes of Health (NIH) e sono stati pubblicati oggi sulla rivista Medicina della Natura.

Uno studio, guidato da Francis Collins, MD, PhD, Direttore del NIH, ha dimostrato che il trattamento dei topi Progeria con un farmaco denominato SRP2001 rha ridotto l'espressione dannosa dell'mRNA e delle proteine della progerina nell'aorta, l'arteria principale del corpo, così come in altri tessuti. Alla fine dello studio, la parete aortica è rimasta più forte e i topi hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza di oltre 60%.

"Il fatto che una terapia a RNA mirata abbia mostrato risultati così significativi in un modello animale mi dà la speranza che ciò possa portare a un importante progresso nel trattamento della progeria", ha affermato Collins.

IL altro studio, guidato da Tom Misteli, PhD, Direttore del Centro per la ricerca sul cancro, National Cancer Institute, NIH, ha mostrato un 90 – 95% riduzione dell’RNA tossico produttore di progerina in tessuti diversi dopo il trattamento con un farmaco chiamato LB143. Il laboratorio di Misteli ha scoperto che la riduzione della proteina progerina era più efficace nel fegato, con ulteriori miglioramenti nel cuore e nell'aorta.

Ora sappiamo che ci sono diversi modi per ridurre la produzione della proteina progerina nociva usando terapie a base di RNA. Ogni studio ha trovato diversi tratti di RNA nei modelli di topi che, quando presi di mira, hanno fornito un percorso efficace per il trattamento, con conseguente Topi affetti da progeria che hanno vissuto molto più a lungo di quelli trattati in studi precedenti con Zokinvy (lonafarnib), l'unico farmaco approvato dalla FDA per i bambini affetti da Progeria. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che un trattamento combinato con RNA therapeutics e Zokinvy (lonafarnib) ha ridotto i livelli di proteina progerina nel fegato e nel cuore in modo più efficace rispetto a entrambi i trattamenti singoli presi singolarmente.

“Questi due studi di grande importanza dimostrano la grandi progressi che sono ormai su di noi nel campo della terapia mirata alla Progeria", ha affermato il direttore medico della PRF, la dott. ssa Leslie Gordon. "Ero entusiasta di lavorare con questi brillanti gruppi di ricerca per far progredire la terapia a RNA per i bambini affetti da Progeria. Entrambi sono entusiasmanti studi di prova di principio e PRF è entusiasta di procedere verso le sperimentazioni cliniche che applicano queste strategie di trattamento.

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Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL e altri Un approccio terapeutico antisenso mirato per la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. e altri Lo screening sistematico identifica gli oligonucleotidi antisenso terapeutici per la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

La rivista scientifica Natura risultati rivoluzionari pubblicati dimostrando che l'editing genetico in un modello murino di Progeria ha corretto la mutazione che causa la Progeria in molte cellule, ha migliorato diversi sintomi chiave della malattia e ha aumentato notevolmente la durata della vita nei topi.

Cofinanziato da PRF e co-redatto dal Direttore medico di PRF, il dott. Leslie Gordon, lo studio ha scoperto che con una singola iniezione di un editor di base programmato per correggere la mutazione che causa la malattia, i topi sopravvivevano 2,5 volte più a lungo dei topi di controllo con Progeria non trattati, fino a un'età corrispondente all'inizio della vecchiaia nei topi sani. È importante notare che i topi trattati hanno anche mantenuto tessuto vascolare sano, una scoperta significativa, poiché la perdita di integrità vascolare è un predittore di mortalità nei bambini con Progeria.

Lo studio è stato co-diretto dall'esperto mondiale di editing genetico, David Liu, PhD, del Broad Institute del MIT, Jonathan Brown, professore associato di medicina presso la Divisione di medicina cardiovascolare presso la Vanderbilt University, e Francis Collins, MD, PhD, direttore dei National Institutes of Health.

"Vedere questa risposta drammatica nel nostro modello murino di Progeria è uno degli sviluppi terapeutici più entusiasmanti a cui abbia preso parte in 40 anni come medico-scienziato", ha affermato il dott. Collins.

"Cinque anni fa, stavamo ancora ultimando lo sviluppo del primo editor di base", ha detto il dott. Liu. "Se mi avessero detto che entro cinque anni, una singola dose di un editor di base avrebbe potuto affrontare la Progeria in un animale a livello di DNA, RNA, proteine, patologia vascolare e durata della vita, avrei detto 'non c'è modo'. È una vera testimonianza della dedizione del team che ha reso possibile questo lavoro".

Sono necessari ulteriori studi preclinici per analizzare questi risultati, che speriamo un giorno possano portare a una sperimentazione clinica. Leggi di più su questa entusiasmante notizia in questo Giornale di Wall Street articolo.

Il 20 novembre 2020, PRF ha raggiunto un traguardo importante della propria missione: il lonafarnib, il primo trattamento in assoluto per la Progeria, ha ottenuto l'approvazione della FDA.

La progeria è ora tra meno di 5% delle malattie rare con un trattamento approvato dalla FDA.* Negli Stati Uniti, i bambini e i giovani adulti affetti da progeria possono ora accedere al lonafarnib (ora chiamato "Zokinvy") tramite prescrizione medica, anziché tramite una sperimentazione clinica.

Questo importante traguardo è stato raggiunto grazie a 13 anni di instancabile ricerca che ha coinvolto quattro sperimentazioni cliniche, tutte coordinate dalla PRF, rese possibili dai coraggiosi bambini e dalle loro famiglie e finanziate da voi, la meravigliosa comunità di donatori della PRF.

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Un nuovo studio pubblicato su The Journal of the American Medical Association (JAMA) riporta che il lonafarnib, un inibitore della farnesiltransferasi (FTI), ha contribuito a prolungare la sopravvivenza nei bambini affetti da Progeria. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con il solo lonafarnib rispetto a nessun trattamento era associato a un tasso di mortalità significativamente inferiore (3,7% vs. 33,3%) dopo una mediana di 2,2 anni di follow-up. Questa è la prima prova che il lonafarnib da solo può migliorare la sopravvivenza a questa malattia mortale.

Luglio 2016: Risultati della tripla sperimentazione