Progeria 101 / Domande frequenti

Grazie alla scoperta storica del gene Progeria, abbiamo un modo definitivo e scientifico per diagnosticare i bambini. Ciò si traduce in diagnosi più accurate e precoci, in modo che possano ricevere cure adeguate. La Progeria Research Foundation ha un Programma di test diagnostici che esamina il cambiamento genetico specifico, o mutazione, nel gene della Progeria che porta all'HGPS. Dopo una valutazione clinica iniziale (che esamina l'aspetto del bambino e la cartella clinica), un campione del sangue del bambino viene analizzato per la Progeria. I test genetici sono disponibili anche presso alcune strutture di diagnostica genetica. Si consiglia sempre una consulenza genetica di accompagnamento.

SÌ! La storia è stata fatta in Settembre 2012, quando i risultati del primo studio clinico sul farmaco Progeria hanno dimostrato che il lonafarnib, un inibitore della farnesiltransferasi (o FTI), era un trattamento efficace per la Progeria[5]Tutti i partecipanti allo studio hanno riscontrato miglioramenti significativi nell'aumento di peso, nella struttura ossea e, cosa più importante, nel sistema cardiovascolare.

Due studi successivi, uno da 2018 pubblicato nel Rivista dell'Associazione Medica Americana (GIOCO)[6], e uno da 2023 pubblicato in Circolazione[7], hanno dimostrato che il lonafarnib ha contribuito a prolungare la sopravvivenza nei bambini affetti da Progeria.

IL 2012 E 2018 gli studi hanno portato allo straordinario 2020 Approvazione da parte della Food & Drug Administration (FDA) statunitense del lonafarnib, ora denominato "Zokinvy", come primo trattamento in assoluto per la Progeria. Una pietra miliare fondamentale nella missione della PRF, questa approvazione è stata il culmine di 13 anni di ricerca clinica che ha coinvolto quattro sperimentazioni cliniche, portando 96 bambini da 37 paesi a Boston per il trattamento.

Con questo traguardo, la Progeria entra a far parte delle meno di 5% malattie rare per le quali è disponibile un trattamento approvato dalla FDA.

Subito dopo l'approvazione del lonafarnib da parte della FDA, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha autorizzato l'uso del lonafarnib in Europa nel luglio 2022, seguita dal Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare giapponese (MHLW) nel gennaio 2024.

Senza lonafarnib, i bambini muoiono di aterosclerosi (insufficienza cardiaca o ictus) a un'età media di 14,5 anni [6] Con il trattamento a lungo termine con lonafarnib, la salute cardiovascolare migliora significativamente e è stato dimostrato che l'aspettativa di vita aumenta in media di 4,5 anni7.  Si tratta di un aumento della durata media della vita di oltre 30%, da 14,5 anni a quasi 20 anni di età!

Poiché i bambini vivono più a lungo grazie alla terapia con lonafarnib, i medici stanno vedendo la stenosi aortica (restringimento di una valvola cardiaca critica) come un problema nei bambini più grandi e nei giovani adulti con Progeria che potrebbe essere suscettibile di intervento chirurgico salvavita. In alcuni casi, l'intervento chirurgico per inserire nuove valvole cardiache o aprire i vasi sanguigni che irrorano il cuore (stent) ha contribuito a migliorare la salute dei pazienti nelle fasi avanzate della malattia[8].

La PRF è fortemente coinvolta nello sviluppo di altri tre percorsi terapeutici, ognuno dei quali ha mostrato vari livelli di aumento della durata della vita quando studiato nei modelli di topi Progeria, da 50% a uno sbalorditivo 140%! I nostri obiettivi sono scoprire nuovi trattamenti che funzioneranno anche meglio del solo lonafarnib e, infine, curare la Progeria correggendo la mutazione genetica. Stiamo prendendo di mira la malattia a livello di proteine, RNA e DNA.

1. Modifica delle basi del DNA: Questo percorso mira a correggere in modo permanente la mutazione del gene Progeria a livello del DNA.
   In Gennaio 2021, la rivista scientifica Natura hanno pubblicato risultati rivoluzionari che dimostrano che la modifica genetica in un modello murino di Progeria ha corretto la mutazione della Progeria in molte cellule, migliorato diversi sintomi chiave della malattia e aumento della durata della vita nei topi di 140%[9]. Sono necessari ulteriori studi preclinici per verificare questi risultati, che ci auguriamo possano un giorno portare a una sperimentazione clinica.

"Vedere questa risposta drammatica nel nostro modello murino di Progeria è uno degli sviluppi terapeutici più entusiasmanti a cui abbia preso parte in 40 anni come medico-scienziato", ha affermato Francis Collins, MD, PhD.

2. Terapie a RNA: Questo percorso mira a bloccare la produzione di progerina correggendo la mutazione genetica a livello dell'RNA.
   In Marzo 2021, PRF ha contribuito a due studi innovativi molto interessanti sull'uso di terapie a RNA, entrambi i quali tentano di bloccare la capacità del corpo di produrre progerina a livello di RNA. Uno studio ha dimostrato che il trattamento di topi con Progeria con un farmaco denominato SRP2001 ha ridotto l'espressione di mRNA e proteine dannose della progerina nell'aorta, l'arteria principale del corpo, così come in altri tessuti. Alla fine dello studio, i topi hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza di 62%[10].
   L'altro studio ha mostrato una riduzione del 90 – 95% dell'RNA tossico che produce progerina in diversi tessuti dopo il trattamento con un farmaco chiamato LB143. La riduzione della proteina progerina è stata più efficace nel fegato, con ulteriori miglioramenti nel cuore e nell'aorta.[11]Questa correzione genetica è temporanea, pertanto è necessario un trattamento continuativo per mantenerla.
3. Piccola molecola (farmaci): Questo percorso mira a ridurre il livello della proteina tossica progerina che causa la progeria.
   Un farmaco chiamato progerinina ha mostrato grandi promesse. In un modello murino di Progeria, la progerinina ha aumentato il peso corporeo e ha prolungato la durata della vita di 10 settimane, una svolta sostanziale, rispetto all'estensione della durata della vita di due settimane nei topi trattati con lonafarnib.[12]Il campo della ricerca sulla Progeria sta facendo grandi progressi, crescendo costantemente in ambito e sofisticatezza mentre continua la ricerca di trattamenti efficaci e la cura. Ricercatori brillanti e appassionati stanno guidando il campo verso scoperte e nuovi trattamenti che aiutano i bambini con Progeria a vivere vite più lunghe e sane, guidando anche la scoperta di malattie cardiache e invecchiamento. Oltre all'esplorazione di nuovi percorsi verso trattamenti e la cura, a marzo 2023, PRF ha riportato i risultati sulla scoperta di un biomarcatore della Progeria, un nuovo modo per misurare la progerina, la proteina tossica che causa la progeria. Un biomarcatore ha una capacità rivoluzionaria di sbloccare la promessa di sperimentazioni farmacologiche più intelligenti e rapide e di trattamenti migliori. Utilizzando il plasma sanguigno per misurare i livelli di progerina, i ricercatori possono comprendere in che modo i trattamenti influenzano i partecipanti alla sperimentazione clinica dopo un periodo di tempo più breve e in più punti durante ogni sperimentazione clinica, invece di basarsi su caratteristiche cliniche soggettive. Questo test può ottimizzare il processo di sperimentazione clinica fornendo informazioni tempestive sull'efficacia dei trattamenti testati, come introduzione ad altri test clinici come aumento di peso, cambiamenti dermatologici, contrattura e funzionalità articolare, ecc., tutti i quali richiedono molto più tempo per manifestarsi. Ora potremmo essere in grado di comprendere i benefici del trattamento già quattro mesi dopo l'inizio del trattamento o interrompere un trattamento che potrebbe non essere utile al partecipante alla sperimentazione, per evitare effetti collaterali non necessari.[13]