Progeria препаратының клиникалық сынақтары: фон

Progeria препаратының клиникалық сынақтары Прогериямен ауыратын балалар үшін ең жақсы үміт болып табылады, бұл оларға ұзақ және сау өмір сүруге мүмкіндік беретін ықтимал емдеу әдістерін сынау. Бұл сынақтар балаларды емдеуге және емдеуге қандай препарат немесе препараттардың комбинациясы бағытталғанына бағытталған көп жылдық зерттеулердің шыңы болып табылады.

1999 жылы біз PRF негізін қалаған кезде және бұл балалар үшін ресурстар болмаған кезден бастап, біз толықтай түсініксіздіктен, генді анықтауға, алғашқы Progeria клиникалық сынақтарына, лонафарниб деп аталатын FDA мақұлдаған алғашқы емдеуге дейін жоғары қарқынмен өттік. ғылыми ортада іс жүзінде естімеген. Осы бір уыс балаларға көмектесе отырып, Проджерияның жалпы жүрек ауруы мен қартаюымен байланысы бәрімізге үлкен әсер етеді.

Дәрі-дәрмектің жаңа клиникалық сынағы басталды: Прогеринин сынауына жазылу басталды!

PRF корейлік зерттеу демеушісі PRG Science & Technology (PRG S&T) компаниясымен бірлесіп, Прогеринин деп аталатын препаратпен жаңа клиникалық сынаққа жазылуды бастады. Зертханалық дәлелдер бұл препаратты лонафарнибпен біріктіріп қабылдағанда жалғыз лонафарнибке қарағанда тиімдірек болуы мүмкін екенін көрсетеді. PRF PRG S&T қалыптасуына және оның Прогерининнің дамуына әкелген зертханалық жұмыстарды қаржыландырды. Бостон балалар ауруханасында алдағы айларда осы сынаққа жазылу үшін әлемнің түкпір-түкпірінен балаларды әкелу үшін сотқа дейінгі жұмыс басталды. Біз осындай перспективалы препараттың жаңа сынақ нұсқасын бастағанымызға өте қуаныштымыз және олар қолжетімді болған кезде сізбен қосымша мәліметтерді бөлісуді асыға күтеміз.

Сынақ туралы қосымша ақпарат алу үшін Шелби Филлипспен байланысыңыз.
Электрондық пошта: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
Кеңсе телефоны: 978-548-5308

PRF негізін қалаушы және атқарушы директор Одри Гордон маусым айында PRG S&T докторы Бам-Джун Паркпен сотқа дейінгі жұмысты жалғастыру үшін келісімге қол қойды.

РНҚ терапиясы: Дәрілерді басқару Техникалық-экономикалық негіздеме аяқталды!

PRF РНҚ терапиясындағы клиникалық сынаққа пациенттің қатысуымен алғашқы қадамдар жасады - өте қызықты!

Анықтама: 2021 жылдың қаңтарында біз хабарлаған болатынбыз РНҚ терапевтикасындағы серпінді нәтижелер, онда бұл терапия Прогерия ауруын тудыратын прогерин, прогеринді кодтайтын РНҚ өндірісін тежеді. Ақ үйдің ғылыми кеңесшісі және Ұлттық денсаулық институтының (NIH) бұрынғы директоры доктор Фрэнсис Коллинз басқарған зерттеу* Progeria тышқандары SRP-2001 деп аталатын препаратпен емделгенін анықтады. қан тамырларындағы зиянды прогерин мРНҚ мен ақуыз экспрессиясын төмендетеді, сондай-ақ басқа тіндерде. Қан тамырлары күштірек болды, ал тышқандар көрсетті 60%-ден астам өмір сүруді арттырды өңделмеген тышқандармен салыстырғанда. Осылайша, осы перспективалы терапиямен жұмыс жалғасты және біз оны қабылдадық келесі қадам а Техникалық-экономикалық негіздеме келесідей:

Әдетте, РНҚ-терапевтикалық препараттар көктамыр ішіне (тікелей тамырға) енгізілетін сұйықтықтар болып табылады. Алайда, Прогериясы бар адамдар қажетті тәуліктік дозаны көктамыр ішіне енгізуге шыдай алмайды. Осылайша, PRF a тері астына жеткізу жүйесі бұл арқылы сұйықтықты тері астына кішкене инемен енгізуге болады. Progeria бар адамдар үшін осы жеткізу тәсілінің орындылығын анықтау үшін BCH-те 6 айлық зерттеу аяқталды.. Команда физиологиялық ерітіндіні тері астына енгізуге ыңғайлы ма және қай инъекция жүйесі мен орны ең қолайлы болатынын тексерді. Осы зерттеудің деректері талданғаннан кейін біз боламыз генетикалық терапиядағы клиникалық сынаққа бір қадам жақындады!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы үшін мақсатты антисенс терапиялық тәсілі. Нат Мед (2021).

Ең соңғы сынақ 2 есірткіге қатысты: лонафарниб және жаңа дәрі, эверолимус. Эверолимустың қауіпсіз және сәйкес дозасын анықтауға арналған 1-кезең 2016 жылдың сәуірінде басталып, 2017 жылдың маусымында сәтті аяқталды. 2-дәрілік комбинацияның тиімділігі сыналған 2-кезең 2017 жылдың шілдесінде басталып, 2022 жылдың сәуірінде аяқталды. Бұл екі есірткі кезеңіне 27 елден алпыс бала тіркелді!

Эверолимус - рапамицин препаратының бір түрі; Эверолимусты Прогериясы бар балаларға оңай беруге болады, өйткені ол дәрілік заттардың деңгейін өлшеу үшін аз қан алуды қажет етеді. Лонафарниб улы прогериннің дамуын тежеу мүмкін болса да, рапамицин жасушалардың прогеринді тезірек тазартуына мүмкіндік береді. Осылайша, рапамицин лонафарнибке қарағанда басқа жолға бағытталған болса, комбинация Прогерияға «бір-екі соққы» болуы мүмкін - бұл лонафарнибке қарағанда жақсы емдеу.

Біз қазір деректерді талдау кезеңіне кірдік және нәтижелерді рецензияланатын ғылыми журналда жариялауды күтеміз. Осы уақытта сынаққа қатысушылар сынақтың монотерапия кеңейтіміне немесе басқа қолжетімділік бағдарламасына ауысты. Кез келген жол арқылы қатысушылар лонафарнибпен қамтамасыз етілуде, бұл қазіргі күтім стандарты.

Бүгінгі таңда PRF төрт клиникалық сынақты қаржыландырды және үйлестірді. PRF тестілеуді, жол жүруді, тамақтануды, тұруды, аудармашыларды және қызметкерлерді қоса алғанда, барлық сынақ шығындарына жауапты және әрқашан жауапты. Әрбір жаңа сынақ соңғысына қарағанда қымбатырақ, өйткені ұзағырақ және сау өмір сүру мүмкіндігі үшін көбірек балалар тіркеледі.

2007 жылдың 7 мамыры: Прогерияның алғашқы клиникалық дәрілік сынағының басталуы Прогерияның зерттеу тарихындағы тарихи сәтті белгілейді!

2006 жылы зерттеушілер Прогериясы бар балаларға арналған ықтимал дәрілік емді анықтады. FTI деп аталады. Алғаш рет біздің алдымызда Прогерия ауруына шалдыққан балаларға арналған ықтимал ем болды. Қызықты сәттер! Progeria препаратының клиникалық сынағы 2007 жылдың 7 мамырында екі баламен басталды - Меган мен Меган - Бостондағы Бостон балалар ауруханасына 2 жыл ішінде жеті рет келген бірінші рет келді. Бұл бірінші сапарда оларға кең ауқымды сынақтар мен препараттың алғашқы дозалары берілді. 2009 жылдың желтоқсан айына дейін апта сайын орта есеппен екі отбасы Бостонға сапар шекті, содан кейін сынақ тобы мыңдаған деректер элементтерін талдады (әр бала бір сапарда 100-ден астам сынақтан өтті!) және жарияланымға ұмтылды. нәтижелер.

Алғашқы үш клиникалық сынақты MD, PhD докторы Марк Киран басқарды, Дана-Фарбер онкологиялық институтының және Бостон балалар ауруханасының педиатриялық медициналық нейро-онкологиясының директоры; Гарвард медицина мектебінің педиатрия және гематология/онкология кафедраларының ассистенті. Доктор Киран балалардағы зерттелетін препаратпен (фарнезилтрансфераза немесе FTI) үлкен тәжірибесі бар балалар онкологы. 2017 жылы ол Дана Фарбердегі орнын тастап, жеке секторда жұмыс істеуге кетті. Тең төрағалар Моника Клейнман, медицина ғылымдарының докторы, Медициналық-хирургиялық қарқынды терапия бөлімінің директоры, BCH ауыр көмек медицинасының аға қауымдастығы, Гарвард медицина мектебінің ассистенті проф.; және Лесли Гордон, MD, PhD, PRF медициналық директоры, BCH және Гарвард медициналық мектебінің оқытушысы, Хасбро балалар ауруханасы және Провиденстегі Браун университетінің педиатрия профессоры, RI. Доктор Клейнман негізгі тергеушінің басты рөлін қабылдады.

Клиникалық сынақтар Бостон балалар ауруханасы, Дана-Фарбер онкологиялық институты және Бригам және әйелдер ауруханасы дәрігерлерінің қатысуымен бірлескен күш-жігер болып табылады., Гарвард университетінің барлық мекемелері. Сонымен қатар, Браун университетіндегі Уоррен Альперт медициналық мектебінің және NIH дәрігерлері мен ғалымдары осы және басқа сынақтардың сәтті өтуіне көмектесті.

Осы жағдайға қалай жеттік?

2003 жылы The Progeria Research Foundation бірлескен зерттеу тобы  Прогерия генін ашты. Бұл жаңалық Прогерияны одан әрі түсінуге әкеліп қана қоймай, ғалымдар қазір Прогерияны зерттеу жүрек ауруы және бәрімізге әсер ететін қалыпты қартаю процесі туралы көбірек білуге көмектесетінін біледі. Ген табылғалы бері зерттеушілердің, клиницистердің, Прогерия ауруына шалдыққан балалардың отбасыларының және СІЗ сияқты адамдардың қолдауы бізді емдеу жолын іздеуде тағы бір тоғыстырды. Зерттеушілер бұл жаудың ақуызын қарқынды зерттеуді бастады прогерин, және 2006 жылы олар фарнезилтрансфераза тежегіштері (FTIs) деп аталатын Прогериясы бар балаларға арналған әлеуетті дәрі-дәрмекпен емдеуді анықтады және зертханада препаратты адам сынауын қолдайтын зерттеулер жүргізді. Таңдалған FTI бастапқыда Merck жеткізіп, қоңырау шалды лонафарниб. Мында басыңыз зерттеу туралы толығырақ ақпарат алу үшін.

Неліктен зерттеушілер бұл препарат Прогерияда жұмыс істейді деп ойлады?

Қалыпты жасуша, Прогерия жасушасы, FTI-мен емделгеннен кейін Прогерия жасушасы.

Прогерияға жауап беретін ақуыз прогерин деп аталады. Жасушаның қалыпты жұмысын блоктау және Прогерияны тудыру үшін прогерин ақуызына «фарнезил тобы» деп аталатын молекула қосылуы керек. FTIs фарнезил тобының прогеринге қосылуын тежеу (ингибициялау) арқылы әрекет етеді. Сонымен, егер FTI препараты Прогериясы бар балаларда фарнезил тобының қосылуын бөгесе, онда прогерин «салдануы» мүмкін және Прогерия жақсарады.  Мында басыңыз FTI туралы қосымша ақпарат алу үшін.

PRF сот процесін қалай қаржыландырды?

Мыңдаған адамдардың қолдауының арқасында біз сынақ шығындарын өтеуге қажетті барлық қаражатты жинай алдық. Осы керемет жетістікке қол жеткізу үшін «уақытын, таланты мен қазынасын» қосқан әрбір адамға және, әрине, қатысқан барлық батыл отбасыларға шын жүректен алғыс айтамыз.

2012 жылы зерттеу нәтижелері жарияланды, бұл әрбір баланың бір немесе бірнеше салаларда, соның ішінде өмірлік маңызды жүрек-тамыр жүйесінде жақсарғанын көрсетті. 2014 жылдың мамырында зерттеу PRF қаржыландыратын клиникалық сынақтарда сыналған 3 дәрінің біреуі немесе бірнешеуін көрсетті, соның ішінде лонафарниб қызмет ету мерзімін ұзартады; Қай препараттың бұл өмірді өзгертетін оң әсері бар екені белгісіз. Алайда, 2018 жылдың сәуір айында жарияланған зерттеу Американдық медицина қауымдастығының журналы (JAMA) Лонафарнибтің өзі Прогериясы бар балаларда өмір сүруді кем дегенде 1,6 жылға ұзартқанын хабарлады. Мында басыңыз 2012 жылғы емдеудің тарихи ашылуын зерттеу туралы мәліметтер алу үшін, Мұнда 2014 жылғы қорытындылар туралы толық ақпарат алу үшін және Мұнда 2018 жылғы зерттеу туралы толық ақпарат алу үшін.

Түйіндеме:

Зерттеушілер екі қосымша дәріні анықтады, олар қазіргі сыналатын FTI препаратымен (лонафарниб) бірге пайдаланылған кезде Прогериясы бар балаларды тек FTI-ға қарағанда тиімдірек емдеуді қамтамасыз ете алады. Лонафарнибтің ағымдағы еміне правастатин мен золедронат қосылды. Бұл әлдеқайда үлкен сынаққа 24 түрлі елден 45 бала қатысты!

Стратегия:

Барлық үш препарат ауру тудыратын прогеринді өндіруге әкелетін жол бойындағы әртүрлі нүктелерге бағытталған. 2007 жылы Progeria Research Foundation ғылыми семинарында испандық доктор Карлос Лопес-Отин ұсынған қызықты зертханалық зерттеулерде екі жаңа дәрі Прогерия жасушаларындағы ауруды жақсартып, Прогерияның тышқан үлгілерінің өмір сүру ұзақтығын ұзартты.

Мақсат:

Егер осы сынақта енгізілген үш дәрі осы фарнезил тобының қосылуын тиімді бөгесе, онда прогерин «салдануы» мүмкін және Прогерия тек лонафарнибпен салыстырғанда жақсаруы мүмкін. Үш препаратты біріктіру арқылы прогерин протеиніне көбірек әсер ету үшін препараттар серіктес ретінде жұмыс істейді деп үміттенеді.

Техникалық-экономикалық сынақ:

Команда Прогериясы бар 5 балаға шағын сынақ жүргізді. Қысқа, бір айға созылған «техникалық-экономикалық» сынақ үлкен халықаралық сынақты бастамас бұрын үш дәрілік комбинацияны жақсы көтере ала ма деп сұрады. Жанама әсерлер қолайлы болды және команда тиімділік бойынша үлкен сынаққа көшті.  

Тиімділік сынағы:

Бұл сынаққа 24 елден 17 тілде сөйлейтін 45 бала қатысты. Бұған тек FTI сынақтарына қатысқан балалар, техникалық-экономикалық сынаққа қатысушылар және бірінші сынаққа қатысу үшін тым кішкентай басқа балалар немесе бірінші клиникалық сынақ кезінде (тіркеу аяқталғаннан кейін) біз анықтаған балалар кіреді. Тек FTI сынақ нұсқасына тіркелген балалардың ағымдағы сынаққа соңғы сапарына қатысқан кезде үштік сынаққа тіркелу мүмкіндігі болды. Бұл балаларға ешқандай өткізіп алған дозаларсыз FTI қабылдауды жалғастыруға мүмкіндік берді.

Бір көзқараста сынақ дәрілері

Правастатин (Pravachol немесе Selektine ретінде сатылады) статиндердің дәрілік класының мүшесі болып табылады. Ол әдетте холестеринді төмендету және жүрек-тамыр ауруларының алдын алу үшін қолданылады.

Золедрон қышқылы болып табылады бисфосфонат, әдетте остеопорозды жақсарту үшін және қатерлі ісіктің кейбір түрлерімен ауыратын адамдарда сүйек сынуының алдын алу үшін сүйек препараты ретінде қолданылады.

Лонафарниб болып табылады FTI (Фарнезилтрансфераза ингибиторы), зертханада Прогерия жасушаларындағы ауытқуды қалпына келтіре алатын және Прогерия тышқандарында ауруды жақсартатын дәрі.
Барлық 3 препарат Прогерияда ауру тудыруы үшін прогеринге қажет фарнезил молекуласының өндірісін тежейді.

* «Статиндермен және аминобисфосфонаттармен біріктірілген емдеу адамның ерте қартаюының тінтуір үлгісіндегі өмір сүру ұзақтығын ұзартады.», Игнасио Варела, Сандрин Перейра, Алехандро П. Угалде, Клэр Л. Наварро, Марья Ф. Суарес, Пьер Кау, Хуан Кадинанос, Фернандо Г. Осорио, Николас Форэй, Хуан Кобо, Феликс де Карлос, Николас Леви, Хосе. Депутат Фрейже және Карлос Лопес-Отан. Табиғат медицинасы, 2008. 14(7): б. 767-72.

Шілде айында а оқу ** лонафарнибпен бір реттік терапиядан жоғары және одан да жоғары айтарлықтай жақсартулар табылмағанын көрсететін жарияланды. **Гордон және т.б. басқалар, Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы бар балалардағы лонафарниб, правастатин және золедрон қышқылының протеиннің фарнесилденуі тежегіштерінің клиникалық сынағы, Айналым, 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022188

Дегенмен, «Үштік сынақ» бастапқы 2-3 жылдық мерзімнен асып кетті және 80 балаға дейін кеңейтілді, осылайша әрбір бала тек лонафарнибке қол жеткізе алады, өйткені оның балаларға көмектесетінін білеміз. Әдетте, клиникалық сынақтар өтеді және пациенттер FDA мақұлдағанға дейін барлық препараттарды алып тастайды; бұл жылдарға созылуы мүмкін. PRF балалардың бір белгілі емді қабылдауын жалғастыруын қамтамасыз етті, ал олар және олардың зерттеу серіктестері емдеудің қосымша нұсқаларын (мысалы, қазіргі уақытта тексеріліп жатқан эверолимус) зерттеуді жалғастыруда.

Жаңасын қосу Препарат: Эверолимус

Эверолимус - рапамицин препаратының бір түрі; Эверолимусты Прогериясы бар балаларға оңай беруге болады, өйткені ол дәрілік заттардың деңгейін өлшеу үшін аз қан алуды қажет етеді. Лонафарниб улы прогериннің дамуын тежеу мүмкін болса да, рапамицин жасушалардың прогеринді тезірек тазартуына мүмкіндік береді. Осылайша, рапамицин лонафарнибке қарағанда басқа жолға бағытталған болса, комбинация Прогерияға «бір-екі соққы» болуы мүмкін - бұл лонафарнибке қарағанда жақсы емдеу.

Осы екінші препаратты қосудың артындағы ғылым

Рапамицин FDA мақұлдаған препарат, ол бұрын Progeria емес тінтуір үлгілерінің өмірін ұзартады. Бетездадағы, MD және Бостондағы Массачусетс жалпы ауруханасындағы NIH зерттеушілерінің зерттеуі * рапамицин ауру тудыратын прогерин прогеринінің мөлшерін 50% төмендететінін, анормальды ядролық пішінді жақсартатынын және зертханада Прогерия жасушаларының өмір сүру ұзақтығын ұзартатынын көрсетеді. .

Рапамицин тышқандардағы қартаюға қарсы қасиеттерімен танымал. Бұл нәтижелер Прогерияны емдеудің бүкіл қартаюға пайдасын тигізуі мүмкін деген теорияны растауға көмектесетін өсіп келе жатқан зерттеулер тізімінің бөлігі болып табылады.

 * К. Као, Дж. Дж. Грациотто, Дж. Д. Блэр, Дж. Р. Мацзулли, М. Р. Эрдос, Д. Крейнц, Ф. С. Коллинз, «Рапамицин жасушалық фенотиптерді өзгертеді және Хатчинсон-Гилфорд Проджереллездегі мутант протеинді тазартуды жақсартады» Ғылым. Аударма. Мед. 3, 89ра58 (2011).

Progeria зерттеу қоры бұл жобаға ұяшықтарды ұсынған PRF жасуша және ұлпа банкі арқылы зерттеуді қаржыландыруға көмектесті гранттар бағдарламасы – PRF-тің зерттеуге қатысты бағдарламалары емдеуге бағытталған ілгерілеу үшін маңызды екеніне көбірек дәлел.

Бұл екі дәрілік сынақ PRF алдыңғы клиникалық сынақтарынан алынған білімге негізделген бірлескен күш болды. Балаларды Бостон балалар ауруханасы мен Бригам және әйелдер ауруханасының дәрігерлерінің бірдей тобы көрді, олардың барлығы қазір Прогерияда, сондай-ақ қолданылатын препараттарда әлемге танымал тәжірибесі бар.

Бұл екі есірткі кезеңіне 27 елден алпыс бала тіркелді. Сынақтың 2-дәрілік бөлігінің деректері талдануда және нәтижелер тұжырымдалып, рецензияланған ғылыми журналда жариялау үшін жазылуда.