답변: PK/PD 연구는 심장, 대동맥 및 신장에서 100% 생체이용률을 나타냈습니다. 조직학적 검사 및 PK/PD 데이터에 따르면 신장은 축적이 시사되는 유일한 조직이었습니다. SRP-2001의 단일 투여량은 PPMO가 심장에서 빠르게 제거(2시간 이내), 대동맥에서 4시간 이내에 제거되었지만 신장에서 48시간 시점까지 지속되었음을 보여주었습니다. 정량적 ddPCR은 지금까지 테스트한 모든 조직(대동맥, 심장, 신장, 간, 대퇴사두근, 뼈)에서 G608G 암호화 스플라이스 억제 활동을 보여주었지만 활동은 조직에 따라 달랐습니다.

프랜시스, 마이크, 웨인

답변:질문에 대해 솔직히 말해서, 저는 이 질문에 대한 답을 모릅니다. 그러나 일반적인 성인의 경우 판막 석회화 정도와 Mg/Ca 섭취량을 연관시키지 않으며, 더 심한 석회화는 다른 요인 때문일 가능성이 큽니다.

박사 피낙 샤

답변: 저는 샤 박사의 의견에 동의합니다. 아마도 HGPS의 판막 석회화 원인은 노인 환자에서 보는 원인과 다를 것입니다. 저는 또한 Ca와 Mg 대사에 대한 지식이 없습니다.

박사 프란체스코 무스메치

답변: 라민 A/C 널(엘엠나^-/-) 마우스 모델은 심장 기능 상실을 동반한 DCM을 발병합니다. 게다가, 이 마우스는 심장 전도 결함과 광범위한 심장 섬유증을 보이며, 생후 5-8주에 조기 사망합니다(Auguste et al., 2018; Frock et al., 2012; Sullivan, 1999). 그러나 라민 A(Fong et al., 2006) 또는 라민 C(Coffinier et al., 2010)만 결핍된 마우스 모델은 심장 결함을 보이지 않으며 정상적인 수명을 보입니다.

참고문헌:
Auguste, G., Gurha, P., Lombardi, R., Coarfa, C., Willerson, JT, & Marian, AJ (2018). 심장에서 활성화된 FOXO 전사 인자 억제는 층상병 마우스 모델에서 생존을 연장합니다.. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

Coffinier, C., Jung, HJ, Li, Z., Nobumori, C., Yun, UJ, Farber, EA, Davies, BS, Weinstein, MM, Yang, SH, Lammerding, J., Farahani, JN, Bentolila, LA, Fong, LG, & Young, SG (2010). 라민 A의 직접 합성은 전라민 A 프로세싱을 우회하여 섬유아세포에서 핵의 모양을 변형시키지만 생쥐에서는 검출 가능한 병리학적 특징이 없다. 생화학 저널, 285(27), 20818-20826. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

Fong, LG, Bergo, MO, Young, SG, Fong, LG, Ng, JK, Lammerding, J., Vickers, TA, Meta, M., Coté, N., Gavino, B., Qiao, X., Chang, SY, Young, SR, Yang, SH, Stewart, CL, Lee, RT, Bennett, CF, Bergo, MO, & Young, SG (2006). Prelamin A와 lamin A는 핵 라미나에서 없어도 되는 것으로 보인다. 임상 조사 저널, 116(3), 743-752. https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

Frock, RL, Chen, SC, Da, D., Frett, E., Lau, C., Brown, C., Pak, DN, Wang, Y., Muchir, A., Worman, HJ, Santana, LF, Ladiges, WC, Rabinovitch, PS, & Kennedy, BK (2012). 심근세포 특이적 라민 A 발현은 Lmna-/- 마우스에서 심장 기능을 개선합니다. 플로스 원, 7(8), 1-9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

Sullivan, T. (1999). A형 라민 발현의 손실은 핵막 무결성을 손상시켜 근이영양실조를 초래합니다. 세포생물학 저널, 147(5), 913-920. https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

질문: 톰 미스텔리의 말: 동물에게 로나파닙 + 토질리주맙을 투여한 기간은 얼마나 되었나요?
답변: 우리는 22주차부터 30주차까지 이형 접합 동물에서 예비 실험을 수행했습니다. 우리는 이전에 토실리주맙으로 관찰된 체중 증가에 대한 효과를 평가하기 위해 이 기간 동안 집중하고자 합니다.

질문: Sgonzalo로부터: 아름다운 이야기 Giovanna와 Sammy!!! tocilizumab 치료의 부작용을 보셨나요? 아니면 progeria 마우스에서 개선되지 않은 표현형이 있나요? Giovanna Lattanzi 박사에게: 질문: tom misteli로부터: 동물에서 lonafarnib + tozilizumab 치료는 얼마나 오래 진행되었나요?
답변: 수자나, 고맙습니다. 아니요, 토실리주맙의 부작용은 보이지 않았습니다. 검사한 표현형(척추후만증, 지방조직 이상증, 모발 및 피부 결함, 운동 활동, 대동맥 병변 및 심근 비대증) 중에서 지연/개선되었습니다.

논평: MARIE GERHARD-HERMAN의 저서: 미국에서도 류마티스 질환 및 혈관염에 사용됨
회신하다: 혈관염 치료에 관한 흥미로운 정보를 알려주셔서 감사합니다, Marie.

논평: pc stefano에서: Tocilizumab은 면역 억제 효과 없이 Castleman 질병을 치료하기 위해 일본에서도 승인되었습니다.
회신하다: 이 정보를 알려주셔서 감사합니다, 스테파노.

질문: Delphine Larrieu: HGPS 세포/HGPS 마우스 모델에서 프로게리닌 치료를 하면 DNA 손상이 감소하는 것을 보십니까?
답변: 우리는 프로게리닌 치료 후에 DNA 복구 관련 유전자(BRCA1, Rad51 등)가 변화되는 것을 관찰했습니다.

질문: Delphine Larrieu의 글: 프로게리닌은 베르너에서 어떻게 작동합니까?
제가 아는 한 프로게린을 발현하지 않는 증후군? 분자에 다른 표적이 있나요?
답변: WS 세포는 또한 정상적인 노화와 마찬가지로 소량의 프로게린을 생성할 수 있습니다.
세포. 우리는 mRNA 수준에서 WS 세포에서 프로게린 발현을 관찰했습니다.
우리는 WRN 단백질이 프로게린을 억제하는 기능을 할 수 있다고 생각합니다. 그러나
WS 환자의 경우 WRN 단백질이 없기 때문에 프로게린 발현은
정상 연령대에서 나타나는 만큼 20대와 30대에도 나타날 것으로 생각된다.
사람들.

질문: Bob Bishop의 글: 프로게리닌 결합 부위는 생화학적으로 정의되어 있습니까?
구조적으로? 추가 화합물을 찾기 위한 생화학적 분석이 있습니까?
이런 메커니즘으로?
답변: 우리는 바이오틴-아비딘 비드 풀다운 분석을 수행하여 관찰했습니다.
페로게리닌과 프로게린의 특정 상호작용은 라민 A, 라민과는 상호작용이 아님
B, p53, 또는 에메린.
또한 우리는 추가적인 화합물을 찾기 위해 Elisa 분석도 수행했습니다.
추정되는 프로게린/라민 A 결합 억제제가 될 수 있습니다. 프로게린 재조합 단백질은 화학 라이브러리와 라민 A와 순차적으로 배양되었습니다.
그러나 프로게리닌은 화학 물질 중 가장 효과적인 화학 물질이었습니다.
도서관.

질문: John Cooke의 글: 큰 진전입니다, 김 박사님. 프로게리닌이
SASP 사이토카인 분비?
답변: 우리는 프로게리닌이 IL6 및 IL8의 발현을 감소시킬 수 있다는 것을 관찰했습니다.
HGPS 세포.

질문: 수잔 미카엘리스의 말: 연구자들이 프로게리닌을 이용할 수 있을까요?
답변: 물론, 요청하시면 제공 가능합니다.

질문: Thomas W Glover의 글: 내가 놓친 것일 수도 있지만 당신은 무엇이라고 생각하십니까?
베르너 증후군에 유익한 효과를 주는 메커니즘은 무엇입니까?
답변: WS 환자 유래 세포는 또한 소량의 프로게린을 생성합니다.
노령자로부터 유래된 정상 세포와 매우 유사합니다. 프로게리닌은 또한
프로게린 발현을 감소시켜 WS 세포에서 효과적입니다.

답변: 질문 감사합니다: 아니요, 염증 자체는 아닙니다. 염증과 부분적으로 관련이 있으며, 이 프로젝트에서 대식세포를 연구했고 녹아웃 아이씨엠티 대식세포 콜레스테롤 유출을 증가시키고, 기저 및 ApoAI 및 HDL 자극 모두에서. 이 효과는 때때로 생체 내 역 콜레스테롤 수송 증가와 관련이 있으므로, 우리는 다음을 결정하고자 합니다. 아이씨엠티 억제하면 죽상경화증 발병이 감소합니다.

질문: vandres님께: 다양한 연령대의 인간 HGPS 섬유아세포에서 DNA 교정을 시도해 보셨나요? (시험관 내) 그리고 세포가 노화됨에 따라 표현형이 감소하는지 확인하기 위해 정상화되는지도 테스트해 보셨나요?
답변: 아니요, 우리는 서로 다른 여러 연령대의 환자의 섬유아세포를 교정하는 것을 시도하지 않았습니다. 두 명의 다른 환자를 대상으로만 교정을 시도했고, 그 결과는 비슷했습니다.

질문: 델핀 라리우의 글: 놀라운 효과! 이형접합 마우스에서 프로게린이 완전히 KO되는 걸 기대하시나요?
답변: 단일 사본 마우스의 경우 현재 관찰되는 것과 크게 다른 편집 효율을 기대하지는 않을 것입니다. 왜냐하면 각 프로게린에 대한 편집 에이전트가 이미 과잉 상태이기 때문입니다.

질문: 안드레 몬테이로 다 로샤의 말: 낮은 비율의 세포를 재프로그래밍하면 줄기세포 기능은 복구할 수 있지만, 성체 줄기세포가 고갈될 수 있다고 생각하십니까?
답변: 이 질문에 대답할 수 있는 자료가 없습니다.

질문: 메이의 말: 심근세포 같네요. 염색이 참 예쁘네요!
Abby Buchwalter의 글: 우성적 음성 Sun1 발현이 Sun2를 포함한 모든 LINC 복합체를 방해합니까?
답변: 네, NE의 모든 Nesprin이 DNSUN1에 의해 대체될 수 있다는 시험관 내 증거가 있습니다.

질문: Suet Nee Chen의 답변: AAV9-SunDn이 장기적인 효과를 나타낼 수 있는 메커니즘은 무엇이고 어떻게 가능합니까? LMNA 돌연변이 마우스에 AAV9-Sun1DN을 몇 살 때 주사했습니까?
답변: 우리는 Cre 재조합효소가 라민A를 삭제하도록 유도한 지 하루 후에 DNSUN1 AAV를 주입했습니다. 우리는 AAV가 전달한 DNSUN1이 주입 후 1년 후에도 심근세포에서 계속 발현된다는 데이터를 가지고 있습니다. 우리는 실험실로 돌아와서 충분한 양의 AAV를 직접 만들 수 있게 되어서 용량/타이밍/반응 실험을 하고 있습니다.

질문: Martin Bergö, Viceordförande Kommittén för forskning: Lmna 녹아웃 실험에서 라민 A가 없는 경우와 라민 C가 상대적으로 어떻게 기여한다고 생각하십니까?
답변: 이것에 대해서는 확실하지 않지만 Sun1은 LaminA와 상호 작용하며 HGPS 마우스에서는 모든 LaminA(프로게린이 유래됨)가 기여해야 합니다.

질문: jcampisi의 글: SUN1 KO 또는 hets의 사망 원인은 무엇입니까?
답변: 좋은 질문입니다. 우리는 아직 모르지만 현재 몇몇 골격근 그룹을 의심하고 있습니다. 죽어가는 쥐에 대한 적절한 조직병리학적 분석을 해야 합니다.

질문: 톰 미스텔리의 말: 콜린: Lmna/Sun 동물에서 세포 스트레스 반응 경로의 변화를 보셨나요?
답변: 우리는 아직 이들 마우스에서 스트레스 반응 유전자/마커를 측정하지 못했습니다.

질문: 델핀 라리우의 답변: HGPS 환자에서 DNSUN1을 통해 심장만을 표적으로 삼을 수 있을 것으로 생각하시나요?
답변: 혈청형과 심근세포 특이적 프로모터의 사용을 감안하면 가능합니다. 현재 이러한 실험이 진행 중입니다.

질문:웨시아 왕의 말: KO SUN1이 동형 접합체 G609G 마우스에서 왜 효과가 적은가?
답변: 아마도 동형접합체 마우스가 더 많은 프로게린을 발현하기 때문일 것입니다. 우리는 유전 실험에서 이형접합체 대 동형접합체의 반응 효과를 봅니다.

질문:Roland Foisner의 글: 안녕하세요, Colin, 좋은 이야기였습니다. HGPS에서 상향 조절된 SUN1의 부정적 영향은 무엇입니까? Roland
답변: 아마도 MT 네트워크와 LINC 복합체의 연관성이 증가했을 것입니다. 배양 세포에서 Sun/Nesprin 발현이 증가하면 핵 위치와 세포 이동에 영향을 미칩니다.

Basso와 Peraut 가족을 만나서 영광입니다. 여러분의 여정을 공유해 주셔서 감사합니다. 여러분은 정말 영감이 되십니다!

워크숍에 참여해 주시고, 프로게리아에 대한 영감 어린 여정을 공유해 주신 사미와 알렉산드라의 가족에게 감사드립니다!

아이거의 환상적인 진전이 곧 승인될 듯합니다.

이 세션을 주말까지 연장해서 토론을 계속할 수 있을까요? (모두들 감사합니다!) 

이 워크숍은 정말 대단했습니다. 이 훌륭한 활동을 하기로 한 PRF의 헌신에 축하를 전합니다. 의심할 여지 없이 이 워크숍은 제 미래에 대한 많은 지식을 채워주었습니다. 정말 대단했습니다. 함께 치료법을 찾을 것입니다!

PRF 회의에서 흥미로운 과학에 항상 감명을 받았습니다. 이 가상 형식에서도 커뮤니티 워크숍 경험을 보존한 주최자에게 많은 찬사를 보냅니다!

여러분 모두 훌륭해요!!! 이 좋은 기회를 주셔서 감사합니다. 몇 년 전을 생각하면 지금은 미래에 사는 것과 같아요! 참여하게 되어 행복해요

콜린 박사의 기타가 그리워요. 잘하셨어요!

이런 일을 주선해 주셔서 정말 감사합니다. 정말 이번 주의 하이라이트였습니다!

모두들 감사드리고, 내년에 케임브리지에서 직접 만나요!!

 함께 해주신 모든 분들께 감사드립니다!