프로게리아 임상 약물 시험: 배경

프로게리아 임상 약물 시험은 프로게리아를 앓고 있는 어린이들에게 가장 큰 희망이며, 더 오래, 더 건강하게 살 수 있도록 하는 잠재적 치료법을 시험합니다. 이러한 시험은 어떤 약물이나 약물 조합이 어린이를 치료하고 치유할 수 있는지에 초점을 맞춘 수년간의 연구의 정점입니다.

1999년 PRF를 설립하고 이 아이들을 위한 자원이 전혀 없던 시절부터 우리는 완전히 알려지지 않은 상태에서 유전자 발견, 최초의 프로게리아 임상 시험, 최초의 FDA 승인 치료제인 로나파닙까지 치솟았습니다. 이 모든 것이 과학계에서 거의 들어보지 못한 속도였습니다. 그리고 이 소수의 아이들을 돕는 동안, 프로게리아와 흔한 심장병 및 노화의 연관성은 우리 모두에게 엄청난 의미를 갖습니다.

새로운 임상 약물 시험 시작: 프로게리닌 임상 시험 등록이 시작되었습니다!

PRF는 한국에 있는 연구 스폰서인 PRG Science & Technology(PRG S&T)와 협력하여 Progerinin이라는 약물에 대한 완전히 새로운 임상 시험에 대한 등록을 시작했습니다. 실험실 증거에 따르면 이 약물은 로나파닙과 함께 복용할 경우 로나파닙 단독보다 더 효과적일 수 있습니다. PRF는 PRG S&T의 설립과 Progerinin 개발로 이어진 실험실 작업에 자금을 지원했습니다. 보스턴 어린이 병원에서 사전 시험 작업이 시작되어 앞으로 몇 달 안에 전 세계의 어린이들이 이 시험에 등록할 예정입니다. 우리는 이처럼 유망한 약물에 대한 새로운 시험을 시작하게 되어 매우 기쁘고, 자세한 내용이 나오면 여러분과 공유하기를 기대합니다.

해당 시험에 대해 자세히 알아보려면 Shelby Phillips에게 문의하세요.
이메일: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
사무실 전화: 978-548-5308

PRF 공동 창립자이자 전무이사인 오드리 고든은 6월에 PRG S&T의 박범준 박사와 계약을 체결하여 임상 전 작업을 진행합니다.

RNA 치료: 약물 투여 타당성 조사가 완료되었습니다!

PRF가 RNA 치료 임상 시험을 위한 최초의 환자 참여 단계를 밟았습니다. 정말 신나는 일이죠!

배경: 2021년 1월에 우리는 보고했습니다. RNA 치료제의 획기적인 발견, 이 치료법은 프로게리아 질병을 유발하는 단백질인 프로게린을 코딩하는 RNA의 생성을 억제합니다.. 백악관 과학 고문이자 전 국립보건원(NIH) 소장인 프랜시스 콜린스 박사가 주도한 이 연구*에서는 SRP-2001이라는 약물로 치료한 프로게리아 마우스가 혈관 내 유해한 프로게린 mRNA 및 단백질 발현을 감소시켰습니다., 그리고 다른 조직에서도 마찬가지였습니다. 혈관이 더 강해졌고 쥐들은 60% 이상의 생존율 증가 치료되지 않은 쥐와 비교했을 때. 따라서 이 유망한 치료법에 대한 작업은 계속되었고 우리는 다음 단계 와 함께 타당성 조사 다음과 같습니다:

일반적으로 RNA 치료제는 정맥 주사(정맥에 직접 주사)되는 액체입니다. 그러나 프로게리아 환자는 필요한 일일 복용량을 정맥 주사로 투여하는 것을 견딜 수 없습니다. 따라서 PRF는 피하 투여 시스템 피부 아래에 작은 바늘을 꽂아 액체를 주입하는 방식입니다. BCH에서 6개월간의 연구를 통해 프로게리아 환자를 위한 이 전달 방식의 타당성을 확인했습니다.. 연구팀은 생리식염수 용액을 피하 주사하는 것이 편안한지, 그리고 어떤 주사 시스템과 부위가 가장 편안한지 테스트했습니다. 이 연구의 데이터를 분석하면, 유전자 치료 임상 시험에 한 걸음 더 가까워지다!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Hutchinson-Gilford progeria 증후군에 대한 표적 안티센스 치료적 접근 방식. 내추럴 메드 (2021).

가장 최근의 시험에는 2가지 약물이 관련되었습니다: l오나파르닙 그리고 새로운 약, 에베롤리무스. 에베롤리무스의 안전하고 적절한 복용량을 결정하기 위한 1상은 2016년 4월에 시작되어 2017년 6월에 성공적으로 완료되었습니다. 2가지 약물 조합의 효과를 테스트하는 2상은 2017년 7월에 시작되어 2022년 4월에 완료되었습니다. 27개국에서 온 60명의 어린이가 이 2가지 약물 단계에 등록되었습니다!

에베롤리무스는 라파마이신 약물의 한 형태입니다. 에베롤리무스는 약물 수치를 측정하는 데 필요한 혈액 채취 횟수가 적기 때문에 프로게리아가 있는 어린이에게 더 쉽게 투여할 수 있습니다. 로나파닙은 독성 프로게린이 발생하는 것을 막을 수 있지만, 라파마이신은 세포가 프로게린을 더 빨리 제거할 수 있도록 하는 것으로 보입니다. 따라서 라파마이신은 로나파닙과 다른 경로를 표적으로 하기 때문에, 이 조합은 프로게리아에 대한 "원투 펀치"가 될 수 있습니다. 로나파닙 자체보다 더 나은 치료법이 되기를 바랍니다.

우리는 이제 데이터 분석 기간에 들어섰으며, 결국 심사를 거친 과학 저널에 결과를 발표할 것으로 기대합니다. 그동안 시험 참여자들은 시험의 단일 요법 연장으로 넘어가거나 다른 접근 프로그램으로 넘어갔습니다. 어느 경로를 통해서든 참여자들은 현재 표준 치료인 로나파닙을 계속 공급받습니다.

현재까지 PRF는 4건의 임상 시험에 자금을 지원하고 공동 조정했습니다.. PRF는 시험, 여행, 식사, 숙박, 통역 및 직원을 포함한 모든 시험 비용을 책임지고 있으며 항상 그렇게 해왔습니다. 더 많은 어린이가 더 길고 건강한 삶을 살 기회를 위해 등록함에 따라 새로운 시험은 이전 시험보다 더 비쌉니다.

2007년 5월 7일: 역사상 최초의 프로게리아 임상 약물 시험이 시작되면서 프로게리아 연구 역사상 역사적인 순간이 시작되었습니다!

2006년 연구자들은 프로게리아를 앓고 있는 어린이를 위한 잠재적인 약물 치료법을 발견했습니다. FTI라고 불립니다. 처음으로 우리 앞에는 프로게리아를 앓고 있는 어린이들을 위한 치료법이 눈앞에 펼쳐졌습니다. 흥미로운 시기입니다! 프로게리아 임상 약물 시험은 2007년 5월 7일에 시작되었으며, 두 아이(메건과 메건)가 2년 동안 7번의 첫 방문을 위해 매사추세츠주 보스턴에 있는 보스턴 어린이 병원에 도착했습니다. 이 첫 방문에서 그들은 광범위한 검사와 첫 번째 약물 복용을 받았습니다. 그 후 평균 두 가족이 2009년 12월까지 매주 보스턴으로 여행을 갔고, 그 후 시험팀이 수천 개의 데이터 요소(각 아이가 방문당 100회 이상의 검사를 받았습니다!)를 분석하고 결과를 발표하도록 요청하는 기간이 이어졌습니다.

첫 번째 3개 임상 시험은 Mark Kieran MD, PhD가 주도했습니다., 영어: Dana-Farber Cancer Institute 및 Children's Hospital Boston의 소아과 의학 신경 종양학과 책임자; Harvard Medical School의 소아과 및 혈액학/종양학과 조교수.Kieran 박사는 소아 종양학자로, 소아에서 연구 중인 약물(farnesyltransferase 또는 FTI)에 대한 광범위한 경험이 있습니다.2017년에 그는 Dana Farber에서 사임하고 민간 부문에서 일했습니다.공동 의장은 Monica Kleinman, MD, Medical-Surgical Intensive Care Unit 책임자, BCH의 중환자 치료 의학 Sr. Associate, Harvard Medical School의 조교수;Leslie Gordon, MD, PhD, PRF의 의학 책임자, BCH 및 Harvard Medical School의 강사, 로드아일랜드 주 프로비던스에 있는 Hasbro Children's Hospital 및 Brown University의 소아과 교수입니다.Kleinman 박사는 주요 연구자의 주요 역할을 맡았습니다.

임상 시험은 보스턴 어린이 병원, 다나-파버 암 연구소, 브리검 앤 위민스 병원의 의사들이 참여하는 협력적 노력입니다., 모든 하버드 대학 기관. 또한 브라운 대학의 워렌 알퍼트 의대와 NIH의 의사와 과학자들이 이 첫 번째 실험과 다른 실험이 성공하도록 도왔습니다.

우리는 어떻게 이 지경에 이르게 되었을까?

2003년, 프로게리아 연구재단의 협력 연구팀  프로게리아 유전자를 발견하다. 이 발견은 프로게리아에 대한 더 깊은 이해를 가져왔을 뿐만 아니라, 과학자들은 이제 프로게리아를 연구하면 우리 모두에게 영향을 미치는 심장병과 정상적인 노화 과정에 대해 더 많이 알 수 있다는 것을 알고 있습니다. 유전자 발견 이후, 연구자, 임상의, 프로게리아가 있는 어린이의 가족 및 여러분과 같은 사람들의 지원은 우리를 치료법을 찾는 또 다른 갈림길로 인도했습니다. 연구자들은 이 적 단백질에 대한 집중적인 연구를 시작했습니다. 프로게린, 그리고 2006년에 그들은 프로게리아를 앓고 있는 어린이를 위한 잠재적인 약물 치료법인 파네실트랜스퍼라제 억제제(FTI)를 발견했고, 이 약물에 대한 인체 시험을 뒷받침하는 실험실 연구를 수행했습니다. 선택된 FTI는 처음에 머크에서 공급되었고 로나파닙. 여기를 클릭하세요 연구에 대한 자세한 내용은 다음을 참조하세요.

연구자들은 왜 이 약이 프로게리아에도 효과가 있을 것이라고 생각했을까?

정상 세포, 프로게리아 세포, FTI를 치료한 후의 프로게리아 세포.

우리가 프로게리아의 원인이라고 믿는 단백질은 프로게린이라고 합니다. 정상적인 세포 기능을 차단하고 프로게리아를 유발하려면 "파네실 그룹"이라는 분자가 프로게린 단백질에 부착되어야 합니다. FTI는 프로게린에 파네실 그룹이 부착되는 것을 차단(억제)하여 작용합니다. 따라서 FTI 약물이 프로게리아가 있는 어린이의 파네실 그룹 부착을 차단할 수 있다면 프로게린이 "마비"되고 프로게리아가 개선될 수 있습니다.  여기를 클릭하세요 FTI에 대한 자세한 정보

PRF는 어떻게 실험 자금을 조달했나요?

수천 명의 지원 덕분에 우리는 시범 비용을 충당하는 데 필요한 모든 기금을 모을 수 있었습니다. 이 놀라운 성과를 가능하게 하기 위해 "시간, 재능, 보물"을 기부한 모든 사람과 물론 참여한 모든 용감한 가족에게 진심으로 감사드립니다.

2012년에 연구 결과가 발표되어 모든 어린이가 중요한 심혈관계를 포함한 하나 이상의 영역에서 개선을 경험했다는 사실이 입증되었습니다. 2014년 5월에 발표된 한 연구에서는 PRF 자금 지원 임상 시험에서 시험 중인 로나파닙을 포함한 3가지 약물 중 하나 이상이 수명을 연장하는 것으로 나타났습니다. 어떤 약물이 이처럼 긍정적인 삶을 바꾸는 영향을 미치는지는 불분명했습니다. 그러나 2018년 4월에 발표된 한 연구에서는 미국 의학 협회 저널(JAMA) 로나파닙을 단독으로 투여했을 때 조로증이 있는 어린이의 생존 기간이 최소한 1.6년 연장되었다고 보고되었습니다. 여기를 클릭하세요 2012년 역사적 치료 발견 연구에 대한 자세한 내용은 여기 2014년 결과에 대한 자세한 내용 및 여기 2018년 연구에 대한 자세한 내용은 여기에서 확인하세요.

요약:

연구자들은 현재 시험 중인 FTI 약물(로나파닙)과 함께 사용하면 프로게리아가 있는 어린이에게 FTI만 사용하는 것보다 훨씬 더 효과적인 치료를 제공할 수 있는 두 가지 추가 약물을 확인했습니다. 프라바스타틴과 졸레드로네이트가 현재 치료 중인 로나파닙에 추가되었습니다. 이 훨씬 더 큰 규모의 시험에는 24개국에서 온 45명의 어린이가 참여했습니다!

전략:

세 가지 약물 모두 질병을 유발하는 프로게린을 생성하는 경로의 다른 지점을 표적으로 삼습니다. 2007년 프로게리아 연구 재단 과학 워크숍에서 스페인의 카를로스 로페즈-오틴 박사가 발표한 흥미로운 실험실 연구에서 두 가지 신약은 프로게리아 세포의 질병을 개선하고 프로게리아 마우스 모델에서 수명을 연장했습니다.

목표:

이 시험에서 투여된 세 가지 약물이 이 파네실 그룹 부착을 효과적으로 차단할 수 있다면, 프로게린은 "마비"될 수 있고 프로게리아는 로나파닙 단독보다 더 개선될 수 있습니다. 이 약물들이 파트너로 작용하여 서로를 보완하여 프로게린 단백질이 세 가지 약물을 결합함으로써 더 많은 영향을 받기를 바랍니다.

타당성 시험:

이 팀은 프로게리아를 앓고 있는 5명의 어린이를 대상으로 미니 시험을 실시했습니다. 1개월이라는 짧은 "실현 가능성" 시험은 대규모 국제 시험을 시작하기 전에 3가지 약물 조합이 잘 견딜 수 있는지 물었습니다. 부작용은 허용 가능했고, 이 팀은 더 큰 효능 시험으로 나아갔습니다.  

효능 시험:

이 시험에는 24개국에서 온 45명의 어린이가 등록되었으며, 17개 언어를 사용했습니다. 여기에는 FTI 전용 시험에 참여한 어린이, 타당성 시험 참여자, 첫 번째 시험에 참여하기에는 너무 어렸거나 첫 번째 임상 시험(등록이 종료된 후) 중에 발견한 어린이가 포함됩니다. FTI 전용 시험에 등록된 어린이는 현재 시험의 마지막 방문에 참여했을 때 삼중 시험에 등록할 기회가 있었습니다. 이를 통해 해당 어린이는 복용량을 놓치지 않고 FTI를 계속 복용할 수 있었습니다.

시험 약물을 한눈에 보기

프라바스타틴 (Pravachol 또는 Selektine으로 판매됨)은 스타틴 계열의 약물입니다. 일반적으로 콜레스테롤을 낮추고 심혈관 질환을 예방하는 데 사용됩니다.

졸레드론산 이다 비스포스포네이트일반적으로 골다공증을 개선하고 일부 형태의 암을 앓고 있는 사람들의 골격 골절을 예방하기 위한 뼈 약물로 사용됩니다.

로나파닙 이다 자유무역 (파네실트랜스퍼라제 억제제)는 실험실에서 프로게리아 세포의 이상을 역전시킬 수 있는 약물로, 프로게리아 마우스의 질병을 개선하는 데 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
3가지 약물 모두 프로게리아 질환을 유발하는 프로게린에 필요한 파네실 분자의 생성을 차단합니다.

* “스타틴과 아미노비스포스포네이트를 병용한 치료로 인간 조기 노화 마우스 모델에서 수명이 연장됨”, 작성자: Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, Marāa F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose MP Freije와 Carlos Lopez-Otān. 자연의학, 2008. 14(7): p. 767-72.

7월에 공부하다 ** 로나파닙 단일 요법에 비해 유의미한 개선 효과가 없다는 결과가 발표되었습니다. **Gordon 외, Hutchinson-Gilford Progeria 증후군이 있는 어린이에서 단백질 Farnesylation 억제제인 lonafarnib, Pravastatin 및 Zoledronic Acid의 임상 시험, 순환, 10.1161/순환AHA.116.022188

그러나 "트리플 시험"은 원래 2~3년의 기간을 넘어 최대 80명의 어린이를 포함하도록 확대되어 모든 어린이가 로나파닙만을 사용할 수 있게 되었습니다. 왜냐하면 우리는 그것이 어린이에게 도움이 된다는 것을 알고 있기 때문입니다. 일반적으로 임상 시험은 진행되며 환자는 FDA 승인이 있을 때까지 모든 약물을 중단합니다. 이는 몇 년이 걸릴 수 있습니다. PRF는 어린이가 알려진 치료법을 계속 복용하도록 보장했으며, 어린이와 연구 파트너는 추가 치료 옵션(현재 테스트 중인 에베롤리무스 등)을 계속 탐색합니다.

새로운 추가 약물: 에베롤리무스

에베롤리무스는 라파마이신 약물의 한 형태입니다. 에베롤리무스는 약물 수치를 측정하는 데 필요한 혈액 채취 횟수가 적기 때문에 프로게리아가 있는 어린이에게 더 쉽게 투여할 수 있습니다. 로나파닙은 독성 프로게린이 발생하는 것을 막을 수 있지만, 라파마이신은 세포가 프로게린을 더 빨리 제거할 수 있도록 하는 것으로 보입니다. 따라서 라파마이신은 로나파닙과 다른 경로를 표적으로 하기 때문에, 이 조합은 프로게리아에 대한 "원투 펀치"가 될 수 있습니다. 로나파닙 자체보다 더 나은 치료법이 되기를 바랍니다.

이 두 번째 약물을 추가하는 데 숨은 과학

라파마이신 FDA 승인 약물로, 이전에 프로게리아가 아닌 마우스 모델의 수명을 연장하는 것으로 나타났습니다. 메릴랜드주 베데스다에 있는 NIH와 보스턴에 있는 매사추세츠 종합병원의 연구자들이 실시한 연구*에 따르면 라파마이신은 질병을 유발하는 단백질인 프로게린의 양을 50%만큼 감소시키고, 비정상적인 핵 모양을 개선하며, 실험실에서 프로게리아 세포의 수명을 연장합니다.

라파마이신은 쥐에서 항노화 특성으로 알려져 있습니다. 이러한 발견은 프로게리아 치료법을 찾는 것이 전체 노령 인구에게도 이로울 수 있다는 이론을 입증하는 데 도움이 되는 증가하는 연구 목록의 일부입니다.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "라파마이신은 세포 표현형을 역전시키고 Hutchinson-Gilford Progeria 증후군 세포에서 돌연변이 단백질 제거를 향상시킵니다." Sci. Transl. Med. 3, 89ra58(2011).

Progeria Research Foundation은 이 프로젝트를 위해 세포를 제공했습니다. PRF 세포 및 조직 은행 그리고 우리를 통해 연구 자금 지원을 도왔습니다. 보조금 프로그램 – PRF의 연구 관련 프로그램이 치료법 발전에 필수적이라는 또 다른 증거입니다.

이 2가지 약물 시험은 PRF의 이전 임상 시험에서 얻은 지식을 바탕으로 한 협력적 노력이었습니다. 아이들은 보스턴 어린이 병원과 브리검 앤 위민스 병원의 거의 같은 의사 팀에 의해 진찰을 받았고, 이들은 모두 현재 프로게리아와 관련 약물에 대한 세계적으로 유명한 전문 지식을 보유하고 있습니다.

27개국에서 온 60명의 어린이가 이 2가지 약물 단계에 등록되었습니다. 이 시험의 2가지 약물 부분에서 얻은 데이터가 분석되고 있으며, 결과는 동료 검토 과학 저널에 게재하기 위해 공식화되고 기록되고 있습니다.