Selecteer een pagina

Gefinancierde subsidies

 

Sinds de oprichting in 1999 heeft PRF meer dan $9,1 miljoen verstrekt om 85 subsidies te financieren voor progeria-gerelateerde onderzoeksprojecten in 18 staten en 14 andere landen!

Door ons gefinancierde subsidies en biologische schetsen van de onderzoekers

  • Maart 2023: naar Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, Spanje. “Progeria en vasculaire verkalking: dieet en behandelingen.”
  • November 2022: aan Silvia Ortega Gutierrez, Complutense Universiteit, Madrid, Spanje
    “Vermindering van progerineniveaus door kleine moleculen als nieuwe benadering voor de behandeling van progeria”
  • Oktober 2022: aan Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Parijs, Frankrijk
    “Ontrafelen van versnelde intestinale veroudering in HGPS-fysiopathologie: een integratieve benadering”
  • Januari 2022: aan Karima Djabali, Technische Universiteit München, München, Duitsland.
    “Behandeling van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom met twee door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen gecombineerd – Lonafarnib en Baricitinib, respectievelijk specifieke remmers van farnesyltransferase en JAK1/2-kinase”
  • Juli 2021: aan Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milaan, Italië.
    “Monitoring van het herstel van de genoomstructuur en -functie na farmacologische behandelingen bij het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom”
  • Juli 2021: aan Mario Cordero, Biomedical Research and Innovation Institute of Cadiz (INIBICA), Cadiz, Spanje. “Inflammasome inhibitie en polypill strategie bij de behandeling van HGPS”
  • Juli 2020 (startdatum augustus 2020) aan Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, “Verbetering van de chromosomale stabiliteit door kleine moleculen als senotherapeutische strategie voor HGPS”
  • Januari 2020 (startdatum februari 2020): aan Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanje. “Generatie van transgene Lamin C-Stop (LCS) en CAG-Cre Yucatan minivarkens om HGPS Yucatan minivarkens te fokken voor preklinische onderzoeken”
  • Januari 2020 (startdatum augustus 2020): aan Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR Institute of Molecular Genetics Unit van Bologna, Italië. “Verbetering van de kwaliteit van leven bij Progeria: een eerste proef in het muizenmodel LmnaG609G/G609G”
  • Januari 2020 (startdatum februari 2020): aan Dr. Bum-Joon Park, PhD, Pusan National University, Republiek Korea. “Effect van progerinine (SLC-D011) en lonafarnib op HGPS: een gecombineerd in vitro en in vivo”
  • Januari 2020 (startdatum januari 2020): aan David R. Liu, PhD, Richard Merkin hoogleraar en directeur van het Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, directeur van het Chemical Biology and Therapeutic Sciences Program, lid van het kerninstituut en vicevoorzitter van de faculteit, Broad Institute, onderzoeker, Howard Hughes Medical Institute, Thomas Dudley Cabot hoogleraar natuurwetenschappen en hoogleraar scheikunde en chemische biologie, Harvard University. “Basisbewerkingsbehandelingen voor HGPS”.
  • December 2019 (startdatum december 2019): Aan Dr. Abigail Buchwalter, PhD, University of California San Francisco. “De haalbaarheid van progerineklaring als therapie voor HGPS definiëren.”
  • Oktober 2019 (startdatum november 2019): Aan Dr. Colin Stewart, PhD, Institute of Medical Biology, Immunos, Singapore. “De LINC doorbreken om Progeria te onderdrukken.”
  • Juni 2019 (startdatum oktober 2019): Aan dr. Martin Bergö, PhD, professor, Karolinska Institutet, Huddinge. "Ontwikkeling en preklinisch testen van ICMT-remmers voor HGPS-therapie."
  • November 2017 (startdatum november 2017): Aan Dr. Richard K. Assoian, PhD, hoogleraar, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA. “Analyse en vermindering van arteriële stijfheid bij HGPS: implicaties voor de levensduur.”
  • September 2017 (startdatum oktober 2017): Aan Dr. Toren Finkel MD/PhD, directeur van het Aging Institute, Pittsburgh, PA. “Vasculaire autofagie en HGPS-progressie.”
  • December 2016 (startdatum 1 februari 2017): Aan Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, hoogleraar, Gene Expression Laboratories bij The Salk Instituut voor Biologische Studies, La Jolla, CA, VS. Hij is de voormalige directeur en hielp bij het opzetten van de Centrum voor Regeneratieve Geneeskunde in Barcelona. Hij heeft een Ph.D. in biochemie en farmacologie van de Universiteit van Bologna, Italië en van de Universiteit van Valencia, Spanje. Hij is een postdoctoraal onderzoeker van het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) van de Universiteit van Marburg in Heidelberg, Duitsland en UCLA, VS. “Verbetering van fenotypes van vroegtijdige veroudering bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom.”
  • December 2016 (startdatum 1 februari 2017): Aan Ricardo Villa-Bellosta, PhD, teamleider, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanje). “Therapeutische strategieën om de normale pyrofosfaathomeostase bij HGPS te herstellen.”
  • December 2016 (startdatum 1 februari 2017): Aan Isabella Saggio, PhD, universitair hoofddocent genetica en gentherapie, Sapienza Universiteit (Rome, Italië). “Het lamin-interacterende telomere proteïne AKTIP bij HGPS.”
  • December 2016 (startdatum 1 maart 2017): Aan Tom Misteli, PhD, NIH Distinguished Investigator en de directeur van het Center for Cancer Research bij het National Cancer Institute, NIH. “In vivo testen van kandidaat-HGPS-therapeutica.”
  • Augustus 2016 (startdatum 1 januari 2017): Aan Silvia Ortega-Gutiérrez, Universidad Complutense de Madrid, Spanje: universitair hoofddocent sinds 2013; Ramón y Cajal Scholar, afdeling Organische Chemie, 2008-2012; PhD, 2004; werkte onder supervisie van Prof. María Luz López-Rodríguez, afdeling Medicinale Chemie. Fulbright Scholar, laboratorium van Prof. Ben Cravatt, chemische biologie en proteomics, The Scripps Research Institute in Californië, VS; “Nieuwe isoprenylcysteïnecarboxylmethyltransferase (ICMT)-remmers voor de behandeling van progeria.
  • Juli 2016 (startdatum 1 oktober 2016):  Aan Roland Foisner, PhD, hoogleraar biochemie, Medische Universiteit Wenen en adjunct-directeur, Max F. Perutz Laboratories, Wenen, Oostenrijk. Wetenschappelijk coördinator, voormalig Europees netwerkproject EURO-Laminopathies en hoofdredacteur, tijdschrift Nucleus; “Bijdrage van endotheelceldisfunctie aan cardiovasculaire ziekte bij progeria en implicaties voor diagnostische en therapeutische doelen.”
  • December 2015 (startdatum 1 januari 2016): Aan Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Professor, Gene Expression Laboratories bij The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, VS. “Het gebruik van nieuwe technologieën om potentiële therapeutische verbindingen voor de behandeling van Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome te identificeren en valideren.”
  • December 2015 (startdatum 1 maart 2016):  Aan Jed William Fahey, Sc.D., directeur van het Cullman Chemoprotection Center, Universitair docent, Johns Hopkins University, School of Medicine, Department of Medicine, Division of Clinical Pharmacology, Department of Pharmacology & Molecular Sciences; Bloomberg School of Public Health, Department of International Health, Center for Human Nutrition; “Het vermogen van van planten afkomstige isothiocyanaten om de werkzaamheid van sulforafaan te overtreffen, met verminderde toxiciteit voor Progeria-cellijnen.”
  • Juni 2015 (startdatum 1 juli 2015): Aan Bum-Joon Park, PhD, voorzitter en hoogleraar van de afdeling Moleculaire Biologie, Pusan National University, Republiek Korea; “Verbetering van het therapeutisch effect van JH4, progerine-lamin A/C-bindende remmer, tegen het progeriasyndroom.”
  • Juni 2015 (startdatum 1 september 2015): Aan John P. Cooke, MD, PhD, Joseph C. “Rusty” Walter en Carole Walter Looke Presidential Distinguished Chair in Cardiovascular Disease Research, voorzitter en volledig lid van de afdeling Cardiovascular Sciences Houston Methodist Research Institute, directeur van het Center for Cardiovascular Regeneration Houston Methodist DeBakey Heart en Vasculair Centrum, Houston, TX; “Telomerase-therapie voor Progeria.”
  • Juni 2015 (startdatum 1 september 2015): Aan Francis Collins, MD, PhD, directeur van de National Institutes of Health (NIH/NHGRI), Bethesda, MD; “Financiering voor postdoctorale kandidaten voor HGPS-onderzoek.”
  • Juni 2015 (startdatum 1 september 2015): Dudley Lamming, PhD, universitair docent aan de afdeling Geneeskunde van de Universiteit van Wisconsin-Madison, mededirecteur van het UW Department of Medicine Mouse Metabolic Phenotyping Platform, Madison, WI; “Interventie bij Progeria door beperking van specifieke dieetaminozuren”.
  • Juni 2015 (startdatum 1 september 2015): Aan Cláudia Cavadas, PhD, Centrum voor Neurowetenschappen en Celbiologie (CNC), Universiteit van Coimbra, Coimbra Portugal; “Perifere NPY keert HGPS-fenotype terug: een onderzoek naar menselijke fibroblasten en muismodel”
  • December 2014 (startdatum 1 april 2015): Aan Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Centrum voor Neurowetenschappen en Celbiologie (CNC) en Instituut voor Interdisciplinair Onderzoek (IIIUC), Universiteit van Coimbra, Portugal; “Ghrelin: een nieuwe therapeutische interventie om het fenotype van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom te redden”
  • December 2014 (startdatum 1 februari 2015): Aan Jesús Vázquez Cobos, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanje; “Kwantificering van gefarnesyleerd progerine in progeroid muisweefsels en circulerende leukocyten van Hutchinson-Gilford Progeria-patiënten”
  • December 2014 (startdatum 1 februari 2015): Aan Marsha Moses, PhD, Boston Children's Hospital, Boston, MA; “Ontdekking van nieuwe niet-invasieve biomarkers voor het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”
  • December 2014 (startdatum 1 maart 2015): Aan Joseph Rabinowitz, PhD, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA; “Adeno-geassocieerd virus gemedieerde co-levering van wildtype lamin A en microRNA tegen progerine”
  • Juli 2014 (startdatum 1 november 2014): Aan Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanje; "Generering van een HGPS Knock-in Pig-model om de ontwikkeling van effectieve klinische toepassingen te versnellen".
  • Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Brian Snyder, PhD, : Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.; “Karakterisering van de musculoskeletale, craniofaciale en huidfenotypes van het G608G Progeria-muismodel”.
  • Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Robert Goldman, PhD, : Northwestern University; “Nieuwe inzichten in de rol van progerine in cellulaire pathologie”.
  • Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Christopher Carroll, PhD, : Yale University, New Haven, CT.; “Regulering van de overvloed aan progerine door het binnenste kernmembraaneiwit Man1”.
  • Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Katharine Ullman,: University of Utah, Salt Lake City, UT; “Verduidelijking van de manier waarop progerine de rol van Nup153 beïnvloedt bij de reactie op DNA-schade”.
  • Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Katherine Wilson,: Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; “Natuurlijke expressie van progerine en gevolgen van verminderde lamin A-staart O-GlcNAcylatie”.
  • Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Brian Kennedy: Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA; “Kleine moleculaire verouderingsinterventie bij Progeria”.
  • December 2012 (startdatum augustus 2013):  Aan Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universiteit van Montreal, Montreal, Canada: “Controle van progerine-klaring door defarnesylering en fosforylering van serine 22”
  • December 2012 (startdatum februari 2013): Aan Dr. Thomas Misteli, PhD, National Cancer Institute NIH, Bethesda, MD: “Ontdekking van kleine moleculen in HGPS”
  • December 2012 (startdatum april of mei 2013): Aan Karima Djabali, PhD, Technische Universiteit van München, München, Duitsland: “Progerinedynamiek tijdens de voortgang van de celcyclus”
  • September 2012: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Technician Award
  • Juli 2012 (startdatum 1 september 2012): Aan Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanje; “Kwantificering van gefarnesyleerde progerine en identificatie van genen die afwijkend activeren LMNA splicing bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”
  • Juli 2012 (startdatum 1 september 2012): Aan Dr. Samuel Benchimol, York University, Toronto, Canada: “Betrokkenheid van p53 bij de vroegtijdige veroudering van HGPS”
  • Juli 2012: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Specialty Award-amendement
  • December 2011 (startdatum 1 maart 2012): Aan Dr. Thomas Dechat, PhD, Medische Universiteit van Wenen, Oostenrijk; “Stabiele membraanassociatie van progerine en implicaties voor pRb-signalering
  • December 2011 (startdatum 1 maart 2012): Aan Maria Eriksson, PhD, Karolinska Instituut, Zweden; Analyse van de mogelijkheid voor omkering van de ziekte Progeria
  • December 2011 (startdatum 1 maart 2012): Aan Colin L. Stewart D.Phil, Institute of Medical Biology, Singapore; “Definiëren van de moleculaire basis voor de achteruitgang van vasculair glad spierweefsel bij Progeria
  • September 2011 (startdatum 1 januari 2012): Aan Dr. Dylan Taatjes, Universiteit van Colorado, Boulder, CO: Vergelijkende metabole profilering van HGPS-cellen en evaluatie van fenotypische veranderingen bij modulatie van belangrijke metabolieten
  • Juni 2011 (startdatum 1 januari 2012): aan Jan Lammerding, PhD, Weill Institute for Cell and Molecular Biology van de Cornell University, Ithaca, NY; Disfunctie van gladde spiercellen in de bloedvaten bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom 
  • December 2010 (startdatum 1 april 2011): Aan Robert D. Goldman, PhD, Northwestern University Medical School, Chicago, IL; Een rol voor B-type laminen bij progeria 
  • December 2010: Aan John Graziotto, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Opruiming van progerine-eiwit als therapeutisch doelwit bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom
  • December 2010 (startdatum 1 april 2011): Aan Tom Glover PhD, U Michigan, Ann Arbor, MI; “Identificatie van genen voor progeria en vroegtijdige veroudering door exome-sequencing”
  • December 2010 (startdatum 1 maart 2011): Aan Yue Zou, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN; Moleculaire mechanismen van genoominstabiliteit in HGPS 
  • December 2010 (startdatum 1 januari 2011): Aan Kan Cao, PhD, University of Maryland, College Park, MD; Rapamycine keert cellulair fenotype om en verbetert de verwijdering van mutante eiwitten bij het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom 
  • Juni 2010 (startdatum 1 oktober 2010): Aan Evgeny Makarov, PhD, Brunel University, Uxbridge, Verenigd Koninkrijk; Identificatie van de LMNA-splicingregulatoren door vergelijkende proteomics van de spliceosomale complexen.
  • Oktober 2009:  aan Jason D. Lieb, PhD, University of North Carolina, Chapel Hill NC; Interacties tussen genen en lamin A/progerine: een venster naar het begrijpen van de pathologie en behandeling van Progeria
  • Oktober 2009: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Identificatie van kleine moleculaire modulatoren van LMNA-splicing
  • Augustus 2009: aan William L. Stanford, PhD, Universiteit van Toronto, Canada
    Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) uit fibroblasten van HGPS-patiënten om het moleculaire mechanisme te verduidelijken dat verband houdt met de afnemende vasculaire functie
  • Juli 2009: aan Jakub Tolar, Universiteit van Minnesota, Minneapolis, MN;
    Correctie van door menselijke progeria geïnduceerde pluripotente cellen door homologe recombinatie
  • September 2008 (startdatum januari 2009): Aan Kris Noel Dahl, PhD, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, PA;
    “Kwantificering van progerine-rekrutering naar membranen”
  • Oktober 2007: Aan Michael A. Gimbrone, Jr., MD, Brigham and Women's Hospital en Harvard Medical School, Boston, MA Endotheeldisfunctie en de pathobiologie van versnelde atherosclerose bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom
  • September 2007 (startdatum januari 2008): Aan Bryce M. Paschal, PhD, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA; Nucleair transport in Hutchinson-Guilford Progeria-syndroom
  • Mei 2007: Aan Thomas N. Wight, PhD, Benaroya Research Institute, Seattle, WA; Het gebruik van een muismodel van HGPS om de invloed van Lamin AD50-expressie op de productie van vasculaire extracellulaire matrix en de ontwikkeling van vasculaire aandoeningen te definiëren.
  • Maart 2007: Aan Jemima Barrowman, PhD, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; Fundamenteel mechanisme van lamin A-verwerking: relevantie voor de verouderingsstoornis HGPS
  • Augustus 2006: Aan Zhongjun Zhou, PhD, Universiteit van Hong Kong, China. Stamceltherapie van laminopathie-gebaseerde vroegtijdige veroudering
  • Augustus 2006: Aan Michael Sinensky, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN;
    Effect van FTI's op de structuur en activiteit van progerine
  • Juni 2006: Aan Jan Lammerding, PhD, Brigham and Women's Hospital, Cambridge, MA; De rol van nucleaire mechanica en mechanotransductie bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom en het effect van behandeling met farnesyltransferase-remmers
  • Juni 2006:Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD;
    Moleculaire therapiebenaderingen voor HGPS via correctie van pre-mRNA-splicing
  • Juni 2005: Aan Lucio Comai, PhD, University of Southern California, Los Angeles, CA; Functionele analyse van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom
  • Juni 2005: Aan Loren G. Fong, PhD, Universiteit van Californië, Los Angeles, CA;
    Nieuwe muismodellen om de oorzaak van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom te bestuderen
  • Januari 2005: Aan Dr. Karima Djabali, PhD, Columbia University, New York, NY; Definiëren van progerine dominante negatieve effecten op de nucleaire functies in HGPS-cellen
  • December 2004: Aan Robert D. Goldman, PhD en Dale Shumaker, PhD, Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois
    De effecten van de grote mutatie op de functie van menselijk lamin A bij DNA-replicatie
  • Augustus 2004 (startdatum januari 2005): Aan Stephen Young, PhD, UCLA, Los Angeles, CA; voor zijn project getiteld “Genetische experimenten bij muizen om progeria te begrijpen”.
  • april 2004: Aan Monica Mallampalli, Ph D, en Susan Michaelis, PhD, The Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; “Structuur, locatie en fenotypische analyse van progerine, de gemuteerde vorm van prelamine A in HGPS”
  • December 2003: Aan Joan Lemire, PhD, Tufts University School of Medicine, Boston, MA; “Ontwikkeling van een glad spiercelmodel voor de studie van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom: is aggrecan een significant onderdeel van het fenotype?”
  • December 2003: Aan W. Ted Brown, MD, PhD, FACMG, The Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, Staten Island, NY: “Dominante negatieve mutatie-effecten van progerine”
  • September 2003: Aan Thomas W. Glover, Ph.D., Universiteit van Michigan, “
    Rol van lamin A-mutaties bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom
  • Mei 2002: Aan universitair hoofddocent Anthony Weiss aan de Universiteit van Sydney, Australië, Titel van het project: Kandidaat-moleculaire markers voor het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom
  • Januari 2001 (startdatum juli 2001): Aan John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; & Junko Oshima, MD, PhD, University of Washington, Seattle, WA, Klonen van het gen voor Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom door somatische celcomplementatie”
  • december 2001 (Startdatum Februari 2002): Aan Thomas W. Glover, Ph.D., Universiteit van Michigan, “Genoomonderhoud bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”
  • Januari 2000: Aan Leslie B. Gordon, MD, PhD, Tufts University School of Medicine, Boston, MA; “De rol van hyaluronzuur bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”
  • Augustus 1999: Aan Leslie B. Gordon, MD, PhD, Tufts University School of Medicine, Boston, MA; “De pathofysiologie van arteriosclerose is in het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”

Maart 2023: aan Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, Spanje. “Progeria en vasculaire verkalking: dieet en behandelingen.”

Een belangrijk onderzoeksgebied in het lab van Dr. Villa-Bellosta is de overmatige verkalking van het cardiovasculaire systeem, inclusief de aorta, kransslagader en aortakleppen, wat grotendeels de vroege sterfte bij kinderen met HGPS bepaalt. Het moleculaire mechanisme van de vasculaire verkalking bij HGPS is eerder geanalyseerd in LmnaG609G/+ knock-in muizen, die een ernstig tekort aan extracellulair pyrofosfaat vertonen, een belangrijke endogene remmer van verkalking. In dit project streven we ernaar de moleculaire mechanismen te bepalen die vasculaire verkalking en levensduur bij HGPS bevorderen of verminderen, waarbij we ons richten op het belang van specifieke voedingsstoffen die dagelijks worden geconsumeerd. Bovendien zijn we van plan de werkzaamheid te analyseren van twee nieuwe potentiële therapeutische benaderingen (die de pyrofosfaathomeostase herstellen) die de kwaliteit van leven en levensduur van HGPS-muizen en kinderen zouden kunnen verbeteren. We zijn van plan om LmnaG609G/+ knock-in muizen en gladde spiercellen van de aorta te gebruiken om het effect van deze voedingsstoffen/behandelingen op de vasculaire verkalking en levensduur in vivo te analyseren, zowel alleen als in combinatie met FTI-lonafarnib.

November 2022: aan Silvia Ortega Gutierrez, Complutense Universiteit, Madrid, Spanje
“Vermindering van progerineniveaus door kleine moleculen als nieuwe benadering voor de behandeling van progeria”

Recent bewijs suggereert dat de belangrijkste factor in de fatale afloop van het Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS of progeria) de accumulatie is van progerine, de gemuteerde vorm van lamin A die progeria veroorzaakt. Genetische benaderingen die gericht zijn op het verlagen van de niveaus van progerine, hetzij door interactie met zijn RNA of door gencorrectie uit te voeren, induceren significante verbeteringen in het ziektefenotype. In dit project zullen we de directe reductie van progerine aanpakken door het ontwerp en de synthese van kleine moleculen die proteolysis-targeting chimeras (PROTAC's) worden genoemd. Deze klasse van verbindingen, die voornamelijk in het laatste decennium voor andere ziekten is ontwikkeld, is in staat om specifiek een eiwit te binden en het te taggen voor proteosomale afbraak, waardoor de niveaus worden verlaagd. Beginnend met een hit die eerder in ons laboratorium is geïdentificeerd, zullen we een medicinaal chemieprogramma uitvoeren dat gericht is op het verkrijgen van verbeterde verbindingen in termen van biologische activiteit en farmacokinetische parameters. De optimale verbinding(en) zullen worden beoordeeld op werkzaamheid in een in vivo model van progeria.

Oktober 2022: aan Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Parijs, Frankrijk
“Ontrafelen van versnelde intestinale veroudering in HGPS-fysiopathologie: een integratieve benadering”

Het laboratorium van Dr. Arbibe heeft onlangs aangetoond dat chronische ontstekingen de werking van het lichaam aanzienlijk veranderen.kwaliteitscontrole van pre-mRNA-splicing in de darmen, waarvan een van de gevolgen de productie van het progerine-eiwit is. In het huidige project zal ze de impact van progerine-toxiciteit op het darmepitheel onderzoeken, effecten op stamcelvernieuwing en integriteit van de mucosale barrière monitoren. Ze zal ook proberen pro-aging omgevingssignalen te identificeren die RNA-splicing in HGPS beïnvloeden door een reportermuismodel te implementeren dat in levenden lijve het volgen van het progerine-specifieke splicing-event. In het algemeen richt dit project zich op de gevolgen van de ziekte progeria op de integriteit van de darmen. Tegelijkertijd biedt het de wetenschappelijke gemeenschap nieuwe bronnen voor het onderzoeken van weefsel- en celspecifieke factoren die bijdragen aan versnelde veroudering bij HGPS.

Januari 2022: aan Dr. Karima Djabali, PhD, Technische Universiteit van München, München, Duitsland: “Behandeling van Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom met twee door de FDA goedgekeurde medicijnen gecombineerd — Lonafarnib En Barictinib-behandeling, specifieke remmers van respectievelijk farnesyltransferase en JAK1/2-kinase.”

Het project van Dr. Djabali zal in een muizenmodel van HGPS testen of de behandeling met de combinatie van Lonafarnib En Barictinib, een ontstekingsremmend medicijn, zal de ontwikkeling van de typische HGPS-pathologieën vertragen, namelijk vasculaire ziekte, huidatrofie, alopecia en lipodystrofie. Haar eerdere bevindingen koppelen het JAK-STAT-pad aan ontstekings- en cellulaire ziektekenmerken van HGPS. Cellulaire blootstelling van HGPS aan baricitinib verbeterde de celgroei en mitochondriale functie, verminderde pro-inflammatoire factoren, verlaagde progerineniveaus en verbeterde adipogenese. Bovendien verbeterde toediening van baricitinib met lonafarnib enkele cellulaire fenotypes ten opzichte van alleen lonafarnib.

Juli 2021: aan Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milaan, Italië.
“Monitoring van het herstel van de genoomstructuur en -functie na farmacologische behandelingen bij het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom” 

Dr. Lanzuolo is een expert op het gebied van DNA 3D-structuur. Haar groep rapporteerde onlangs dat de celspecifieke driedimensionale structuur van het genoom wordt vastgehouden door de juiste samenstelling van de nucleaire lamina en snel verloren gaat bij progeria-pathogenese. In dit project zal ze geavanceerde technologieën gebruiken op een progerisch muismodel om specifiek de moleculaire mechanismen aan te pakken die plaatsvinden tijdens de vroege fasen van de ziekte die het begin van de pathologie mogelijk maken of versnellen. Verder zal ze functioneel genoomherstel analyseren na farmacologische behandelingen.

 

Juli 2021: aan Mario Cordero, Biomedisch Onderzoeks- en Innovatie-instituut van Cadiz (INIBICA), Cadiz, Spanje.
“Inflammasome-remming en polypil-strategie bij de behandeling van HGPS”

Het project van Dr. Cordero zal de moleculaire implicaties van het NLRP3-inflammasome-complex in de pathofysiologie van Progeria onderzoeken en de effecten van een specifieke remmer van NLRP3-inflammasome met lonafarnib onderzoeken. Zijn eerdere bevindingen tonen een mogelijke rol van NLRP3 en een mogelijk effect van de remming ervan op de overleving van een Progeria-muismodel. Hij zal nu een enkele medicijnbehandeling lonafarnib vergelijken met een specifieke remmer van NLRP3 en een combinatiebehandeling van beide om te bepalen welke het meest effectief is. De resultaten van dit project zullen hopelijk helpen om een klinische proef in Progeria te versnellen met behulp van twee verbindingen die zijn getest in menselijke fase 2a-proeven met een goed effect en verdraagzaamheid.

Juli 2020: (startdatum augustus 2020) aan Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, “Verbetering van de chromosomale stabiliteit door kleine moleculen als senotherapeutische strategie voor HGPS”

Dr. Logarinho's project richt zich op het onderzoeken van de effecten van een kleine moleculaire agonist van de microtubuli (MT)-depolymeriserende kinesine-13 Kif2C/MCAK (UMK57), om cellulaire en fysiologische kenmerken van HGPS tegen te gaan. Haar eerdere bevindingen classificeren Kif2C als een belangrijke speler in zowel genomische als chromosomale instabiliteit, die causaal verbonden zijn en ook vastgesteld zijn als primaire oorzaken van progeroïde syndromen. Stabiliseren van Progeria-chromosomen op cellulair niveau heeft als doel om ziekte in het hele lichaam te verbeteren.

 

Januari 2020: aan Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanje. “Generatie van transgene Lamin C-Stop (LCS) en CAG-Cre Yucatan minivarkens om HGPS Yucatan minivarkens te fokken voor preklinische onderzoeken”

Een belangrijk onderzoeksgebied in het lab van Dr. Andrés is gericht op het genereren van nieuwe diermodellen van Progeria. Grote diermodellen recapituleren de belangrijkste kenmerken van menselijke ziekten veel beter dan muismodellen, waardoor we hart- en vaatziekten kunnen onderzoeken en therapieën kunnen testen. Het model van Dr. Andrés zal een nieuw minivarkensmodel van Progeria verbeteren dat eerder werd gefinancierd door PRF. 

 

Januari 2020: aan Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR Institute of Molecular Genetics Unit van Bologna, Italië. “Verbetering van de kwaliteit van leven bij Progeria: een eerste proef in het muizenmodel LmnaG609G/G609G”

Dr. Lattanzi zal de kwaliteit van leven bij Progeria bespreken, wat gerelateerd is aan een chronische ontstekingstoestand. Het normaliseren van de ontstekingstoestand kan patiënten helpen om farmacologische behandelingen het hoofd te bieden; als hun gezondheidstoestand verbetert, kunnen ze een betere werkzaamheid bereiken en hun levensduur verlengen. Dr. Lattanzi zal strategieën testen om chronische ontstekingen te verminderen in een Progeria-muismodel, met als doel de resultaten over te dragen aan patiënten.

Januari 2020: aan Dr. Bum-Joon Park, PhD, Pusan National University, Republiek Korea. “Effect van progerinine (SLC-D011) en lonafarnib op HGPS: een gecombineerd in vitro en in vivo”

Dr. Park heeft een medicijn ontwikkeld genaamd progerinine dat progerinine remt en ziekte remt in progeriacellen bij muizen. Dr. Park zal nu de synergetische effecten van progerinine met lonafarnib onderzoeken. Hij zal een enkele medicijnbehandeling (lonafarnib) en een combinatiebehandeling (progerinine en lonafarnib) vergelijken om te bepalen welke het meest effectief is. Als de medicijncombinatie een lage toxiciteit heeft, zou een gecombineerde klinische proef van progerinine en lonafarnib in het verschiet kunnen liggen!

Januari 2020: Aan David R. Liu, PhD, Richard Merkin Professor en directeur van het Merkin Institute of Transformative Technologies in de gezondheidszorg, directeur van het Chemical Biology and Therapeutic Sciences Program, lid van het kerninstituut en vicevoorzitter van de faculteit, Broad Institute, onderzoeker, Howard Hughes Medical Institute, Thomas Dudley Cabot Professor of the Natural Sciences, en hoogleraar scheikunde en chemische biologie, Harvard University. "Base editing treatments for HGPS".

Het laboratorium van Dr. Liu zal testen en valideren van nieuwe base-editorvarianten om het pathogene G608G-allel terug te corrigeren naar wildtype LMNA, ontwikkeling en productie van virussen om deze editor en de juiste gids-RNA in van patiënten afkomstige cellen te leveren, ontwikkeling en productie van de virussen om deze editor en de juiste gids-RNA in vivo te leveren, off-target DNA- en off-target RNA-analyses, RNA- en proteïne-analyses van behandelde van patiënten afkomstige cellen, en ondersteuning voor aanvullende experimenten en analyses die nodig zijn

December 2019: aan Dr. Abigail Buchwalter, is assistent-professor aan het Cardiovascular Research Institute en de afdeling Fysiologie aan de University of California, San Francisco. Projecten in het Buchwalter-lab richten zich op het definiëren van de mechanismen die de vestiging, specialisatie en het onderhoud van nucleaire organisatie over celtypen heen regelen. Van bijzonder belang is de rol van de nucleaire lamina bij het instrueren van de organisatie van het genoom binnen de kern, en het definiëren hoe deze volgorde wordt verstoord door ziektegerelateerde mutaties.

Oktober 2019: aan Dr. Stewart, een zeer ervaren onderzoeker op het gebied van Progeria-onderzoek. De afgelopen tien jaar heeft zijn onderzoek zich gericht op laminopathieën, een heterogene verzameling van ziekten die allemaal voortkomen uit mutaties in het LaminA-gen die veroudering, cardiovasculaire functie en spierdystrofie beïnvloeden. Hij en zijn collega's hebben aangetoond dat het verwijderen van een proteïne genaamd SUN1 gewichtsverlies omkeert en de overleving vergroot bij progeria-achtige muizen. Hij zal nu een geneesmiddelenscreening uitvoeren op basis van deze bevinding, waarbij hij duizenden chemicaliën onderzoekt op chemicaliën die SUN1 kunnen verstoren en mogelijk kunnen dienen als nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van kinderen met Progeria.  

November 2017: Dr. Martin Bergö, PhD, hoogleraar biowetenschappen, Karolinska Institute, Stockholm. "Ontwikkeling en preklinische tests van ICMT-remmers voor HGPS-therapie." Het onderzoek van Dr. Bergö is gebaseerd op de bevinding dat reductie van ICMT, een enzym dat nodig is voor de verwerking van progerine, veel van de pathologische kenmerken in Zmpste24-deficiënte, progeria-achtige muizen omkeert. Zijn voorlopige studies tonen aan dat Progeria-cellen die in het laboratorium worden gekweekt, sneller en langer groeien wanneer ze worden behandeld met ICMT-remmers. Dr. Bergö zal medicijnen testen die dit enzym blokkeren en mogelijk daarom de productie van progerine blokkeren, om te kijken of Progeria-muismodellen gezonder worden en langer leven wanneer ze worden behandeld met dit type medicijn.
November 2017: aan Dr. Richard K. Assoian, PhD, hoogleraar, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA. “Analyse en verzwakking van arteriële stijfheid bij HGPS: implicaties voor de levensduur.” Dr. Assoian denkt dat hun onderzoek zal onderzoeken waarom HGPS-arteriën voortijdig verstijven en of voortijdige arteriële verstijving kan worden voorkomen, hetzij door farmacologische behandeling of genetische modificatie van muizen. Dr. Richard Assoian ontving zijn opleiding aan de Johns Hopkins University (BA), de University of Chicago (PhD) en de National Institutes of Health (postdoctoraal). Hij was verbonden aan de faculteiten van Columbia University en de University of Miami voordat hij in 1998 naar de University of Pennsylvania verhuisde. Hij is momenteel hoogleraar farmacologie aan de afdeling Systems Pharmacology and Translational Therapeutics van de School of Medicine. Het laboratorium van Dr. Assoian onderzoekt hoe veranderingen in de stijfheid van de arteriële extracellulaire matrix de functie van arteriële gladde spiercellen beïnvloeden. In deze huidige studie zal zijn laboratorium een Progeria-muismodel gebruiken om de basis en het gevolg van voortijdige arteriële verstijving bij HGPS te bestuderen.
September 2017 (startdatum oktober 2017): Aan Dr. Toren Finkel MD/PhD, directeur van het Aging Institute, Pittsburgh, PA. “Vasculaire autofagie en HGPS-progressie.”

Dr. Finkel probeert te begrijpen waarom HGPS een segmentale progeria is, namelijk waarom het bepaalde weefsels meer lijkt te beïnvloeden dan andere weefsels. Hij is met name geïnteresseerd in waarom er problemen met bloedvaten ontstaan. Men denkt dat deze segmentale aard van de ziekte komt doordat de cel die helpt bloedvaten te vormen, de vasculaire gladde spiercel, mogelijk iets anders reageert op progerine-expressie dan andere celtypen. Dit verschil heeft te maken met een ander eiwit genaamd p62, dat betrokken is bij het cellulaire proces van autofagie. Hij gelooft dat p62 zich anders gedraagt in gladde spiercellen vergeleken met andere cellen (in gladde spiercellen lijkt het zich te lokaliseren in de celkern) en dat deze verschillen kunnen verklaren waarom de bloedvaten zoveel problemen hebben bij HGPS. Hij gelooft ook dat er medicijnen kunnen worden ontwikkeld die p62 beïnvloeden en dat deze medicijnen nuttig kunnen zijn om HGPS-patiënten te behandelen.

Toren Finkel is directeur van het Aging Institute aan de University of Pittsburgh/UPMC en de G. Nicholas Beckwith III en Dorothy B. Beckwith Chair in Translational Medicine aan de University of Pittsburgh Department of Medicine. Hij behaalde zijn bachelordiploma in natuurkunde en zijn MD en PhD-diploma aan de Harvard Medical School in 1986. Na een residency in Internal Medicine aan het Massachusetts General Hospital voltooide hij een fellowship in cardiologie aan de Johns Hopkins Medical School. In 1992 kwam hij naar de NIH als onderzoeker binnen het Intramural Research Program van het National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Tijdens zijn tijd bij de NIH bekleedde hij verschillende functies, waaronder hoofd van de afdeling Cardiologie en hoofd van het Center for Molecular Medicine binnen de NHLBI. Hij is lid van de American Society for Clinical Research (ASCR), de Association of American Physicians (AAP) en Fellow van de American Association for the Advancement of Science (AAAS). Hij is lid van verschillende redactieraden, waaronder momenteel de Board of Reviewing Editors voor Wetenschap. Hoewel NIH Intramural Funds zijn werk voornamelijk hebben ondersteund, heeft zijn laboratorium steun ontvangen als Senior Scholar van de Ellison Medical Foundation en door de Leducq Foundation, waar hij momenteel de Amerikaanse coördinator is voor een Transatlantic Network dat hartregeneratie bestudeert. Zijn huidige onderzoeksinteresses omvatten de rol van autofagie, reactieve zuurstofsoorten en mitochondriale functie bij veroudering en leeftijdsgebonden ziekten.

December 2016 (startdatum 1 februari 2017): Aan Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, hoogleraar, Gene Expression Laboratories bij The Salk Instituut voor Biologische Studies, La Jolla, CA, VS. Hij is de voormalige directeur en hielp bij het opzetten van de Centrum voor Regeneratieve Geneeskunde in Barcelona. Hij heeft een Ph.D. in biochemie en farmacologie van de Universiteit van Bologna, Italië en van de Universiteit van Valencia, Spanje. Hij is een postdoctoraal onderzoeker van het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) van de Universiteit van Marburg in Heidelberg, Duitsland en UCLA, VS. “Verbetering van fenotypes van vroegtijdige veroudering bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom.”

Cardiovasculaire veranderingen zijn de belangrijkste doodsoorzaak onder Progeria-patiënten. Het laboratorium van Dr. Izpisua Belmonte heeft aangetoond dat cellulaire herprogrammering cellen van Progeria kan verjongen. Zijn laboratorium gebruikt nu cellulaire herprogrammering om verouderingsfenotypes in muismodellen van Progeria te verbeteren, met speciale aandacht voor het cardiovasculaire systeem. Deze ontdekkingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor Progeria-patiënten.

Het onderzoeksgebied van Dr. Izpisua Belmonte is gericht op het begrijpen van stamcelbiologie, orgaan- en weefselontwikkeling en -regeneratie. Hij heeft meer dan 350 artikelen gepubliceerd in vooraanstaande, internationaal erkende, door vakgenoten beoordeelde tijdschriften en boekhoofdstukken. Hij heeft verschillende opmerkelijke onderscheidingen en prijzen ontvangen, waaronder de William Clinton Presidential Award, de Pew Scholar Award, de National Science Foundation Creativity Award, de American Heart Association Established Investigator Award en de Roger Guillemin Nobel Chair voor zijn inspanningen op deze gebieden. Door de jaren heen heeft zijn werk bijgedragen aan het onthullen van de rol van sommige homeobox-genen tijdens orgaan- en weefselpatroonvorming en -specificatie, evenals de identificatie van de moleculaire mechanismen die bepalen hoe de verschillende celtype-precursoren van interne organen ruimtelijk worden georganiseerd langs de embryonale linker-rechteras. Zijn werk draagt bij aan het geven van een inkijkje in de moleculaire basis die betrokken is bij orgaanregeneratie bij hogere gewervelden, de differentiatie van menselijke stamcellen in verschillende weefsels en veroudering en aan veroudering gerelateerde ziekten. Het uiteindelijke doel van zijn onderzoek is de ontwikkeling van nieuwe moleculen en specifieke gen- en celgebaseerde behandelingen om ziekten te genezen die de mensheid treffen.

December 2016 (startdatum 1 februari 2017): Aan Ricardo Villa-Bellosta, PhD, teamleider, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanje). “Therapeutische strategieën om de normale pyrofosfaathomeostase bij HGPS te herstellen.”

Net als HGPS-patiënten, LmnaG609G/+ muizen vertonen overmatige vasculaire verkalking als gevolg van een verminderd vermogen van het lichaam om extracellulair pyrofosfaat (PPi) te synthetiseren. Omdat een onevenwicht tussen afbraak en synthese van extracellulaire PPi ook kan leiden tot pathologische verkalking van gewrichtskraakbeen en andere zachte weefsels, zou de systemische afname van circulerende PPi geassocieerd met progerine-expressie verschillende klinische manifestaties van HGPS kunnen verklaren, waaronder vasculaire verkalking, bot- en gewrichtsafwijkingen. Behandeling met exogene PPi verminderde vasculaire verkalking, maar verhoogde de levensduur van Lmna nietG609G/G609G muizen. Het komt door de snelle hydrolyse van exogene PPi tot het basale serumniveau, wat de werkingstijd van PPi verkort om ectopische verkalking in andere zachte weefsels zoals gewrichten te voorkomen. Het herstellen van de juiste PPi-homeostase in LmnaG609G/+Muizen die farmacologische remmers gebruiken van de enzymen die betrokken zijn bij het extracellulaire pyrofosfaatmetabolisme, zouden zowel de kwaliteit van leven als de levensduur kunnen verbeteren.

Ricardo Villa-Bellosta behaalde zijn doctorstitel in 2010 aan de Universiteit van Zaragoza (Spanje). Zijn doctoraatswerk was gericht op de rol van fosfaattransporters in vasculaire verkalking, nierfysiologie en toxicokinetiek van arseen. Voor zijn werk ontving hij verschillende prijzen, waaronder de Extraordinary Doctoral Award, de Spanish Royal Academy of Doctors Award en de Enrique Coris Research Award. Hij was gastonderzoeker aan de Emory University School of Medicine in Atlanta (VS), waar hij het extracellulaire pyrofosfaat (ePPi) metabolisme in de aortawand bestudeerde. In 2012 trad hij toe tot het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Spanje) als Juan de la Cierva postdoctoraal onderzoeker, waarbij hij zijn werk richtte op het ePPi metabolisme, zowel in atheroomplaque verkalking als in vasculaire verkalking in HGPS-muizen. In 2015 verhuisde hij naar het Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanje) om de fosfaat/pyrofosfaat homeostase bij hemodialysepatiënten te bestuderen als Sara Borrell postdoctoraal onderzoeker. In september 2015 kreeg hij een "I+D+I Young Researchers" fellowship als teamleider in het FIIS-FJD om de rol van ePPi-metabolisme op vasculaire verkalking bij chronische nierziekte en diabetes te bestuderen.

December 2016 (startdatum 1 februari 2017): Aan Isabella Saggio, PhD, universitair hoofddocent genetica en gentherapie, Sapienza Universiteit (Rome, Italië). “Het lamin-interacterende telomere proteïne AKTIP bij HGPS.”

De causatieve mutatie van HGPS beïnvloedt lamin A. AKTIP, een eiwit dat we onlangs hebben gekarakteriseerd, is een lamin-interagerende factor die essentieel is voor celoverleving, betrokken bij telomeer- en DNA-metabolisme. Vier belangrijke observaties koppelen dit nieuwe eiwit aan HGPS: i) AKTIP-vermindering herhaalt HGPS-kenmerken in cellen; ii) AKTIP-vermindering herhaalt HGPS-kenmerken in muizen; iii) AKTIP interageert met lamins, en iv) AKTIP is veranderd in van patiënten afkomstige HGPS-cellen. In onze studies postuleren we de hypothese dat een AKTIP-complex fungeert als een controlepunt voor uitdagende DNA-replicatiegebeurtenissen. We verwachten dat dit controlepunt bij HGPS is aangetast, wat op zijn beurt kan bijdragen aan het HGPS-fenotype. We stellen voor om de AKTIP-functie uitgebreid te analyseren in vitro en bij muizen. We verwachten dat dit onderzoek nieuwe inzichten zal opleveren in het verband tussen progerine en telomeerdisfunctie via AKTIP, samen met informatie over de rol van DNA-replicatiestoornis als een mogelijk aansturend mechanisme in progeria. Aangezien de kennis van de determinanten en aansturende mechanismen van HGPS-etiologie nog niet volledig is verworven, geloven we dat studies naar nieuwe lamin-interacterende spelers, zoals AKTIP, instrumenteel zullen zijn om de mechanistische bases van HGPS te ontleden en het pad te openen naar nieuwe therapeutische strategieën.

Isabella Saggio behaalde haar doctoraat in genetica aan de Sapienza-universiteit (Rome, Italië). Ze werkte van 1991 tot 1994 bij het Merck Research Institute for Molecular Biology (Rome, Italië). Van 1994 tot 1997 was ze EU-postdoctoraal onderzoeker bij IGR (Parijs, Frankrijk). In 1998 keerde ze terug naar de Sapienza-universiteit, eerst als onderzoeksassistent en daarna als universitair hoofddocent genetica en gentherapie. De belangrijkste onderzoeksinteresses van IS zijn gentherapie en studies naar telomeren en veroudering. IS was van 2003 tot 2011 lid van het San Raffaele Science Park, maakt sinds 2003 deel uit van CNR en sinds 2016 van het Italiaanse netwerk voor laminopathieën. IS is de Sapienza-vertegenwoordiger in het Interuniversitaire biotechnologienetwerk in Italië, coördineert internationale activiteiten bij Sapienza en richtte in 2016 een master in wetenschappelijke journalistiek op om de relaties tussen onderzoekers en publiek te verbeteren (www.mastersgp.it). IS-activiteiten worden op de site beschreven: www.saggiolab.nl.

December 2016 (startdatum 1 maart 2017): Aan Tom Misteli, PhD, NIH Distinguished Investigator en de directeur van het Center for Cancer Research bij het National Cancer Institute, NIH. “In vivo testen van kandidaat-HGPS-therapeutica.”

Ons doel is om nieuwe potentiële progeria therapeutische middelen in vivo te testen. Dit zeer collaboratieve project is gebaseerd op de ontdekking in het laboratorium van Tom Misteli van verschillende kandidaat therapeutische middelen, de ontwikkeling van een HGPS diermodel in het laboratorium van Carlos Lopez-Otin en de expertise van Alicia Rodriguez-Folgueras in het testen van diverse verbindingen in een in vivo setting.

Tom Misteli is een NIH Distinguished Investigator en de directeur van het Center for Cancer Research bij het National Cancer Institute, NIH. Hij is een internationaal gerenommeerd celbioloog die pionierde in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. De interesse van zijn laboratorium is om de fundamentele principes van 3D-genoomorganisatie en -functie te ontdekken en deze kennis toe te passen op de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij behaalde zijn doctoraat aan de University of London, VK en volgde postdoctorale training aan het Cold Spring Harbor Laboratory. Voor zijn werk heeft hij talloze prijzen ontvangen, waaronder de Herman Beerman Award, de Wilhelm Bernhard Medal, de Gold Medal of the Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor talloze nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redactieraden, waaronder Cel, Wetenschap En PLoS Biologie.  Hij is de Hoofdredacteur van Huidige mening over celbiologie.

Augustus 2016 (startdatum 1 januari 2017): Aan Silvia Ortega-Gutiérrez. Universitair hoofddocent sinds 2013, Ramón y Cajal Scholar, afdeling Organische Chemie 2008-2012, PhD, 2004, Universidad Complutense de Madrid, Spanje. Ze werkte onder supervisie van Professor María Luz López-Rodríguez, afdeling Medicinale Chemie Fulbright Scholar, Professor Ben Cravatt's Lab, Chemische Biologie en Proteomics, The Scripps Research Institute in Californië, VS; "Nieuwe isoprenylcysteïnecarboxylmethyltransferase (ICMT)-remmers voor de behandeling van progeria"

In dit project stellen we de ontwikkeling voor van nieuwe isoprenylcysteïnecarboxylmethyltransferase (ICMT)-remmers voor de behandeling van het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS, of progeria) op basis van een hit die eerder in ons onderzoekslaboratorium is geïdentificeerd. Deze hit (UCM-13239) remt ICMT op een significante manier, induceert mislokalisatie van progerine-eiwit in progeroïde fibroblasten (LmnaG609G/G609G), verhoogt de levensvatbaarheid van deze cellen en bevordert pro-overlevingssignaleringspaden in de behandelde cellen. Met deze verbinding als uitgangspunt zal ons team een medicinaal chemieprogramma uitvoeren (hit to lead en lead optimization) gericht op het verkrijgen van verbeterde verbindingen in termen van biologische activiteit en farmacokinetische parameters. De optimale verbinding(en) zullen worden beoordeeld op werkzaamheid in een in vivo model van progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez behaalde haar doctoraat aan de Complutense Universiteit in Madrid, waar ze onder supervisie van Prof. María Luz López-Rodríguez werkte op het gebied van medicinale chemie. Daarna sloot ze zich aan bij het laboratorium van Prof. Ben Cravatt bij het Scripps Research Institute (Californië, VS) om te werken op het gebied van chemische biologie en proteomics met een Fulbright Fellowship. Tussen 2008 en 2012 was ze Ramón y Cajal Scholar op de afdeling organische chemie aan de Complutense Universiteit, waar ze in 2013 werd gepromoveerd tot universitair hoofddocent. Dit is de functie die ze momenteel bekleedt.

De interessegebieden van Dr. Ortega-Gutiérrez zijn medicinale chemie en chemische biologie en in het bijzonder de gebieden van de endogene cannabinoïde- en lysofosfatidinezuursystemen, de validatie van nieuwe therapeutische doelen en de ontwikkeling van chemische probes voor de studie van G-proteïne-gekoppelde receptoren. Haar werk is gepubliceerd in prestigieuze tijdschriften, waaronder Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie en het Journal of Medicinal Chemistry, en ook in patenten die zijn overgedragen aan de farmaceutische industrie. In 2011 en in 2016 ontving ze de "Runner-up Prize for a Young Medicinal Chemist in Academia" van de European Federation of Medicinal Chemistry en in 2012 de "Young Researcher Award" van de Spaanse Royal Chemical Society.

Juli 2016 (startdatum 1 oktober 2016): Aan Roland Foisner, PhD, hoogleraar biochemie, Medische Universiteit Wenen en adjunct-directeur, Max F. Perutz Laboratories, Wenen, Oostenrijk. Wetenschappelijk coördinator, voormalig Europees netwerkproject EURO-Laminopathies en hoofdredacteur, tijdschrift Nucleus; “Bijdrage van endotheelceldisfunctie aan cardiovasculaire ziekte bij progeria en implicaties voor diagnostische en therapeutische doelen.”

Het Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS) is een zeldzame genetische ziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in de LMNA gen en gekenmerkt door ernstige symptomen die lijken op kenmerken van vroegtijdige veroudering, waaronder hart- en vaatziekten die leiden tot atherosclerose, hypertensie, hypertrofie van het hart en overlijden door hartfalen. Eerdere studies bij patiënten en HGPS-muismodellen lieten progressief verlies van gladde spiercellen in bloedvaten zien, maar de rol van endotheelcellen bij de ontwikkeling van HGPS-gerelateerde hart- en vaatziekten is nog niet geanalyseerd, ondanks het feit dat een verminderde endotheelcelfunctie een belangrijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten bij normale veroudering. Om de moleculaire basis van de pathologie van cardiovasculaire veroudering te bestuderen en te onderzoeken hoe het verouderde vasculaire endotheel bijdraagt aan HGPS, hebben we een nieuw muismodel gegenereerd dat de HGPS-veroorzakende LMNA mutant genproduct selectief in het vasculaire endotheelcelsysteem. Onze voorlopige analyses van de muizen lieten een vertraagde groei, verhoogde fibrose in het hart, cardiale hypertrofie, verhoging van hypertrofiemarkers en vroegtijdige dood van mutante muizen zien, wat lijkt op het HGPS cardiovasculaire fenotype. In dit project zullen we de moleculaire mechanismen onderzoeken, hoe de mutant LMNA genproduct endotheelcellen in bloedvaten beïnvloedt en hoe dit de hartfunctie kan beïnvloeden. We zullen pro-atherogene componenten identificeren die worden afgescheiden in mutante endotheelcellen en bloedvaten en testen hoe dit pad andere weefsels en cellen kan beïnvloeden. Dit project zal ook potentiële biomarkers identificeren voor HGPS-gerelateerde cardiovasculaire aandoeningen in bloed. Ons project onderzoekt voor het eerst de rol van het vasculaire endotheel in de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen bij HGPS en zal nieuwe (pro-atherogene) paden en componenten identificeren als potentiële doelen voor diagnose en therapie.

Roland Foisner is universitair hoofddocent biochemie aan de Medische Universiteit Wenen en adjunct-directeur van de Max F. Perutz Laboratories. Hij behaalde zijn doctoraat (Dr. techn.) in biotechnologie aan de Technische Universiteit Wenen, Oostenrijk, in 1984, was assistent en vervolgens universitair hoofddocent aan de Universiteit van Wenen en werd in 2002 benoemd tot hoogleraar aan de afdeling medische biochemie van de Medische Universiteit Wenen. Van 1991 tot 1992 volgde hij een postdoctorale opleiding aan het Scripps Research Institute in La Jolla, Californië, VS.

Roland Foisner was de wetenschappelijke coördinator van EURO‐Laminopathies, een Europees netwerkproject van klinische en fundamentele onderzoekers, gericht op de analyse van moleculaire mechanismen van lamin-gelinkte ziekten voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen. Hij is hoofdredacteur van het tijdschrift Nucleus, is lid van de redactieraad van verschillende tijdschriften over celbiologie, in de wetenschappelijke adviesraad van EU-projecten en in reviewpanels van verschillende internationale financieringsorganisaties. Hij was tot 2007 decaan van de graduate studies in het International Vienna Biocenter PhD-programma en heeft in veel nationale en internationale thesiscommissies gezeten.

Onderzoek in het lab van Roland Foisner richt zich op de dynamiek en functies van lamins en laminbindende eiwitten in de nucleaire en chromatineorganisatie, in de regulatie van genexpressie en signalering, en in genetische ziekten variërend van spierdystrofieën tot vroegtijdige veroudering. Hij heeft talrijke belangrijke peer-reviewed papers, uitgenodigde reviews en boekhoofdstukken gepubliceerd en heeft talrijke uitgenodigde seminars gegeven op nationale en internationale bijeenkomsten.

December 2015 (startdatum 1 januari 2016): Aan Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, hoogleraar, Gene Expression Laboratories bij het Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, VS; “Het gebruik van nieuwe technologieën om potentiële therapeutische verbindingen voor de behandeling van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom te identificeren en valideren”

Cardiovasculaire veranderingen zijn de belangrijkste doodsoorzaak onder Progeria-patiënten. Het laboratorium van Dr. Belmonte heeft nieuwe modellen ontwikkeld voor de studie van Progeria op basis van het gebruik van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) gegenereerd door Progeria-patiënten. Zijn laboratorium gebruikt nu vasculaire cellen geproduceerd door deze modellen voor de ontdekking van nieuwe medicijnen die cardiovasculaire veranderingen in menselijke en muismodellen van Progeria kunnen verbeteren. Deze ontdekkingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor Progeria-patiënten.

Dr. Juan Carlos Belmonte Izpisua is professor aan de Gene Expression Laboratories van The Salk Instituut voor Biologische Studies, La Jolla, CA, VS. Hij is de voormalige directeur en hielp bij het opzetten van de Centrum voor Regeneratieve Geneeskunde in Barcelona. Hij heeft een Ph.D. in biochemie en farmacologie van de Universiteit van Bologna, Italië en van de Universiteit van Valencia, Spanje. Hij is een postdoctoraal onderzoeker van de Universiteit van Marburg' European Molecular Biology Laboratory (EMBL), in Heidelberg, Duitsland en UCLA, VS.

December 2015 (startdatum 1 maart 2016):  Aan Jed William Fahey, Sc.D., directeur van het Cullman Chemoprotection Center, Universitair docent, Johns Hopkins University, School of Medicine, Department of Medicine, Division of Clinical Pharmacology, Department of Pharmacology & Molecular Sciences; Bloomberg School of Public Health, Department of International Health, Center for Human Nutrition; “Het vermogen van van planten afkomstige isothiocyanaten om de werkzaamheid van sulforafaan te overtreffen, met verminderde toxiciteit voor Progeria-cellijnen.”

Een recent onderzoek door anderen [Gabriel et al., 2015, Verouderende cel 14(1):78-91] toonde aan dat het isothiocyanaat sulforafaan (een fytochemische stof uit broccoli) de groeisnelheid van gekweekte cellen afkomstig van kinderen met Progeria verhoogde en het verhoogde een verscheidenheid aan biomarkers die geassocieerd worden met het syndroom. Ons werk met isothiocyanaten uit eetbare planten suggereert dat sommige van deze honderd-plus nauw verwante verbindingen bredere therapeutische vensters zouden moeten hebben (het bereik tussen effectieve en toxische concentratie), en misschien lagere effectieve concentraties dan sulforafaan. We zullen deze hypothese testen.

Juni 2015 (startdatum 1 juli 2015): Aan Bum-Joon Park, PhD, voorzitter en hoogleraar van de afdeling Moleculaire Biologie, Pusan National University, Republiek Korea; “Verbetering van het therapeutisch effect van JH4, progerine-lamin A/C-bindende remmer, tegen het progeriasyndroom."

We hebben onlangs nieuwe chemicaliën gevonden die de interactie tussen progerine en Lamin A/C blokkeren door middel van chemische bibliotheekscreening. In een progerineproducerend muismodel (LmnaG609G/G609G), kan onze chemische stof (JH4) de levensduur verlengen en verouderingsverschijnselen verbeteren, waaronder gewichtstoename, toename van spierkracht en orgaangrootte. Ondanks het duidelijke effect van JH4 op Lmnagewicht/G609Gmuizen, het kan slechts 4 weken duren LmnaG609G/G609G levensduur van muizen, wat aangeeft dat het JH4-effect niet voldoende is om op dit moment als therapeutisch medicijn voor het progeriasyndroom te worden toegepast. Bovendien moet het JH4-effect worden verbeterd. Hiervoor zullen we verschillende proeven uitvoeren om het JH4-effect te verbeteren. Ten eerste zullen we onze chemicaliën meer hydrofiel maken. JH4 is namelijk erg hydrofoob, wat een van de redenen zou zijn waarom we de dosering niet kunnen verhogen. Wat dit betreft, hebben we al een hydrofiele verbinding (JH010) verkregen met een vergelijkbaar cellulair effect van JH4. Ons recente resultaat toonde inderdaad aan dat een toename van JH4 (van 10 mg/kg naar 20 mg/kg) de levensduur zou kunnen verlengen van 16 weken (drager-behandeld) naar 24 weken (in werkelijkheid waren muizen die 20 mg/kg waren geïnjecteerd nog in leven). Om deze chemische stof te verbeteren, hebben we JH010-derivaten gegenereerd en het biologische effect gecontroleerd. Ten tweede zullen we nanodeeltjes maken die JH010 effectiever aan het hele lichaam zullen afgeven. In feite is dit werk al gestart. Via beide methoden zullen we verbeterde JH4-gerelateerde chemicaliën verkrijgen en deze testen in LmnaG609G/G609G muismodel (levensduur, histologische analyse, toxiciteit, farmacodynamiek en farmacokinetiek). Vanuit deze studies willen we de beste manier bieden om HGPS te behandelen in muismodellen en HGPS-kinderen.

Dr. Park behaalde zijn doctoraat in kankerbiologie aan de Korea University. Hij voerde zijn postdoctoraal onderzoek uit aan het Korea National Institute of Health (KNIH) en aan de Seoul National University. Sinds 2006 werkt hij aan de Pusan National University. Nu is hij voorzitter van de afdeling Moleculaire Biologie. Zijn onderzoek richt zich op de identificatie van het ziektespecifieke signaleringsnetwerk (kanker, HGPS, Werner-syndroom) en het vinden van nieuwe chemicaliën die de ziektegerelateerde eiwit-eiwitinteractie voor medicijnkandidaten kunnen blokkeren.

Juni 2015 (startdatum 1 september 2015): Aan John P. Cooke, MD, PhD, Joseph C. “Rusty” Walter en Carole Walter Looke Presidential Distinguished Chair in Cardiovascular Disease Research, voorzitter en volledig lid van de afdeling Cardiovascular Sciences Houston Methodist Research Institute, directeur van het Center for Cardiovascular Regeneration Houston Methodist DeBakey Heart and Vascular Center, Houston, TX; “Telomerase Therapy for Progeria.”

Bij kinderen met progeria verouderen de bloedvaten heel snel. Dit veroorzaakt vaatziektes die leiden tot hartaanvallen en beroertes. Wij zijn van plan een therapie te ontwikkelen die vaatveroudering bij deze kinderen omkeert. We hebben eerder aangetoond dat oude menselijke cellen verjongd kunnen worden door ze te behandelen met gemodificeerde message RNA (mmRNA) die codeert voor telomerase. Telomerase is een proteïne dat telomeren op chromosomen uitbreidt.

De telomeren zijn als de punt van een schoenveter; ze houden het chromosoom bij elkaar en telomeren zijn nodig voor het normaal functioneren van de chromosomen. Naarmate cellen ouder worden, worden de telomeren korter en op een gegeven moment functioneert het chromosoom niet meer goed. Op dat moment wordt de cel senescent en kan niet meer prolifereren. Telomeren zijn in feite onze biologische klok. Bij kinderen met progeria worden de telomeren sneller korter. We zijn van plan om onze therapie te testen op cellen van progeriakinderen om te zien of we de telomeren kunnen verlengen, het verouderingsproces kunnen omkeren en de vasculaire cellen kunnen verjongen. Als deze aanpak werkt, zijn we van plan om de therapie te ontwikkelen voor klinische proeven bij deze kinderen.

Dr. John P. Cooke volgde een opleiding in cardiovasculaire geneeskunde en behaalde een doctoraat in fysiologie aan de Mayo Clinic. Hij werd gerekruteerd door Harvard Medical School als assistent-professor geneeskunde. In 1990 werd hij gerekruteerd door Stanford University om het programma in vasculaire biologie en geneeskunde te leiden, en werd benoemd tot hoogleraar in de afdeling Cardiovasculaire Geneeskunde aan de Stanford University School of Medicine, en adjunct-directeur van het Stanford Cardiovascular Institute tot zijn rekrutering door Houston Methodist in 2013.

Dr. Cooke heeft meer dan 500 onderzoekspapers, standpunten, reviews, boekhoofdstukken en patenten gepubliceerd op het gebied van vasculaire geneeskunde en biologie met meer dan 20.000 citaties; h-index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Hij is lid van nationale en internationale commissies die zich bezighouden met hart- en vaatziekten, waaronder de American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine en het National Heart, Lung and Blood Institute. Hij is voorzitter geweest van de Society for Vascular Medicine, directeur van de American Board of Vascular Medicine en Associate Editor van Vascular Medicine.

Dr. Cooke's translationele onderzoeksprogramma is gericht op vasculaire regeneratie. Het programma wordt gefinancierd door subsidies van de National Institutes of Health, de American Heart Association en de industrie.

De focus van Dr. Cooke's onderzoeksprogramma ligt op het herstel of de stimulatie van endotheelfuncties zoals vasodilatatie en angiogenese, met behulp van kleine moleculen of stamceltherapieën. In zijn 25 jaar van translationele endotheelbiologie beschreef en karakteriseerde hij voor het eerst de anti-atherogene effecten van endotheel-afgeleid stikstofoxide; het anti-angiogene effect van de NO-synthaseremmer ADMA; het angiogene pad gemedieerd door endotheliale nicotinerge acetylcholinereceptoren; de rol van dit pad in toestanden van pathologische angiogenese; en ontwikkelde een antagonist van het pad die nu in fase II klinische proeven is. Zijn klinische onderzoeksgroep heeft het gebruik van angiogene middelen en volwassen stamcellen onderzocht bij de behandeling van perifere arteriële ziekte. Meer recent heeft hij endotheelcellen gegenereerd en gekarakteriseerd die zijn afgeleid van menselijke iPSC's, en hun rol in angiogenese en vasculaire regeneratie onderzocht. Recente inzichten uit het laboratorium hebben de rol van aangeboren immuunsignalering bij nucleaire herprogrammering naar pluripotentie en therapeutische transdifferentiatie bij vaatziekten verduidelijkt.

Juni 2015 (startdatum 1 september 2015): Aan Francis S. Collins, MD, PhD, directeur van de National Institutes of Health (NIH/NHGRI), Bethesda, MD; “Financiering voor postdoctorale kandidaten voor HGPS-onderzoek.”

Dr. Collins houdt toezicht op het werk van 's werelds grootste supporter van biomedisch onderzoek, van fundamenteel tot klinisch onderzoek. Dr. Collins en zijn team, samen met The Progeria Research Foundation, ontdekten in 2003 de genetische oorzaak van HGPS en met meer dan een dozijn jaar geïnvesteerd in dit werk, blijft hun doel: het begrijpen van pathogenese en het zoeken naar behandelingen voor HGPS. Huidige studies zijn gericht op mogelijke therapeutische benaderingen, waaronder RNA-gebaseerde methoden en het gebruik van rapamycine en zijn analogen, met behulp van zowel cellulaire als HGPS-muismodellen.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. is directeur van de National Institutes of Health (NIH). In die rol houdt hij toezicht op het werk van de grootste supporter van biomedisch onderzoek ter wereld, van fundamenteel tot klinisch onderzoek.

Dr. Collins is een arts-geneticus die bekend staat om zijn baanbrekende ontdekkingen van ziektegenen en zijn leiderschap van het internationale Human Genome Project, dat in april 2003 culmineerde in de voltooiing van een voltooide sequentie van het instructieboek voor menselijk DNA. Hij was van 1993 tot 2008 directeur van het National Human Genome Research Institute bij de NIH.

In het eigen onderzoekslaboratorium van Dr. Collins zijn een aantal belangrijke genen ontdekt, waaronder genen die verantwoordelijk zijn voor taaislijmziekte, neurofibromatose, de ziekte van Huntington, een familiair endocrien kankersyndroom en onlangs nog genen voor diabetes type 2 en het gen dat het Hutchinson-Gilford progeriasyndroom veroorzaakt, een zeldzame aandoening die vroegtijdige veroudering veroorzaakt.

Dr. Collins behaalde een BS in scheikunde aan de University of Virginia, een Ph.D. in fysische scheikunde aan de Yale University en een MD met onderscheiding aan de University of North Carolina in Chapel Hill. Voordat hij in 1993 naar de NIH kwam, was hij negen jaar lang docent aan de University of Michigan, waar hij onderzoeker was bij het Howard Hughes Medical Institute. Hij is een gekozen lid van het Institute of Medicine en de National Academy of Sciences. Dr. Collins ontving in november 2007 de Presidential Medal of Freedom en in 2009 de National Medal of Science.

Juni 2015 (1 september 2015): Aan Dudley Lamming, PhD, universitair docent aan de afdeling Geneeskunde van de Universiteit van Wisconsin-Madison, mededirecteur van het UW Department of Medicine Mouse Metabolic Phenotyping Platform, Madison, WI. “Interventie bij Progeria door beperking van specifieke dieetaminozuren”

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) is een zeldzame, fatale genetische aandoening die wordt gekenmerkt door snelle veroudering. Behandeling van menselijke HGPS-fibroblasten of muizen zonder Lmna (een muismodel van HGPS) met rapamycine, een remmer van de mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) proteïnekinase, keert HGPS-fenotypes om op cellulair niveau en bevordert de levensduur en gezondheid op organismeniveau. Rapamycine heeft echter ernstige bijwerkingen bij mensen, waaronder immunosuppressie en diabetogene metabole effecten, die het langdurig gebruik ervan voor HGPS-patiënten kunnen uitsluiten. De mTOR-proteïnekinase wordt aangetroffen in twee afzonderlijke complexen, en het werk van het onderzoeksteam van Dr. Lamming en het werk van vele andere laboratoria suggereren dat veel van de voordelen van rapamycine voortkomen uit de onderdrukking van mTOR-complex 1 (mTORC1), terwijl veel van de bijwerkingen te wijten zijn aan de "off-target"-remming van mTOR-complex 2 (mTORC2).

Terwijl rapamycine beide mTOR-complexen in vivo remt, reageren mTORC1 en mTORC2 van nature op verschillende omgevings- en voedingssignalen. mTORC1 wordt direct gestimuleerd door aminozuren, terwijl mTORC2 voornamelijk wordt gereguleerd door insuline en groeifactorsignalering. Het onderzoeksteam van Dr. Lamming heeft vastgesteld dat een eiwitarm dieet de mTORC1-signalering, maar niet de mTORC2-signalering in muizenweefsels aanzienlijk vermindert. Dit roept de intrigerende mogelijkheid op dat een eiwitarm dieet een relatief eenvoudige methode met weinig bijwerkingen kan zijn om de mTORC1-activiteit te beperken en therapeutisch voordeel te bieden aan HGPS-patiënten. In deze studie zullen ze een dieet identificeren dat de mTORC1-signalering in vivo remt en het vermogen van dit dieet bepalen om HGPS-pathologie te redden, zowel in vivo in een progerine-expressief muizenmodel van HGPS als in vitro in menselijke HGPS-patiëntcellijnen.

Dudley Lamming behaalde zijn PhD in Experimentele Pathologie aan Harvard University in 2008 in het laboratorium van Dr. David Sinclair en voltooide vervolgens zijn postdoctorale opleiding aan het Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, MA in het laboratorium van Dr. David Sabatini. Dr. Lammings onderzoek wordt deels ondersteund door een NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence Award en een Junior Faculty Research Award van de American Federation for Aging Research. Zijn laboratorium aan de University of Wisconsin is gericht op het leren hoe voedingsresponsieve signaalpaden kunnen worden benut om de gezondheid te bevorderen en zowel normale veroudering als ziekten van vroegtijdige veroudering zoals Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom te vertragen.

Juni 2015 (startdatum 1 september 2015): Aan Cláudia Cavadas, PhD, Centrum voor Neurowetenschappen en Celbiologie (CNC), Universiteit van Coimbra, Coimbra Portugal; “Perifere NPY keert het HGPS-fenotype terug: een onderzoek naar menselijke fibroblasten en muismodellen.”

Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS) is een uiterst zeldzame genetische ziekte die wordt gekenmerkt door vroegtijdige en versnelde veroudering en vroegtijdige dood. De ontdekking van nieuwe therapeutische verbindingen is van het grootste belang voor deze dodelijke ziekte. Het endogene molecuul neuropeptide Y (NPY) activeert NPY-receptoren die gelokaliseerd zijn in verschillende organen en cellen die door HGPS worden aangetast. Onze voorlopige gegevens en recente publicaties suggereren sterk dat het neuropeptide Y (NPY)-systeem een mogelijk therapeutisch doelwit voor HGPS zou kunnen zijn.

In deze studie onderzoeken we de gunstige effecten van NPY en/of activatoren van NPY-receptoren bij het redden van het verouderingsfenotype in twee HGPS-modellen: in celgebaseerd en muismodel van HGPS. Met dit project verwachten we aan te tonen dat NPY-systeemactivering een innovatieve strategie is voor de therapeutische middelen, of co-therapeutica, van HGPS.

Cláudia Cavadas behaalde haar doctoraat in farmacologie aan de faculteit farmacie van de Universiteit van Coimbra. Ze is groepsleider van de "Neuroendocrinology and Aging group" bij CNC - Centrum voor neurowetenschappen en celbiologie van de Universiteit van Coimbra. Cláudia Cavadas is medeauteur van 50 publicaties en onderzoekt sinds 1998 het Neuropeptide Y (NPY)-systeem. Ze is vicevoorzitter van de Portugese Vereniging voor farmacologie (sinds 2013); Cláudia Cavadas was voormalig directeur van het Instituut voor interdisciplinair onderzoek van de Universiteit van Coimbra (2010-2012).

December 2014 (startdatum 1 april 2015): Aan Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Centrum voor Neurowetenschappen en Celbiologie (CNC) en Instituut voor Interdisciplinair Onderzoek (IIIUC), Universiteit van Coimbra, Portugal; “Ghrelin: een nieuwe therapeutische interventie om het fenotype van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom te redden”

Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS), een dodelijke genetische aandoening, wordt gekenmerkt door vroegtijdige versnelde veroudering. HGPS wordt meestal veroorzaakt door een de novo puntmutatie (G608G) in het lamin A/C-gen (LMNA), waardoor een abnormaal lamin A-eiwit ontstaat dat progerine wordt genoemd. Accumulatie van progerine veroorzaakt nucleaire afwijkingen en celcyclusarrestatie, wat uiteindelijk leidt tot cellulaire veroudering, en is daarom een van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de progressie van HGPS. Het is aangetoond dat rapamycine, door autofagie te stimuleren, de verwijdering van progerine bevordert en gunstige effecten heeft op HGPS-modellen. Aangezien rapamycine bekende bijwerkingen heeft, is de identificatie van veiligere stimulatoren van autofagie, met andere gunstige effecten, voor chronische behandeling van HGPS-patiënten van het grootste belang.

Ghreline is een circulerend peptidehormoon en is de endogene ligand voor de groeihormoonsecretagoogreceptor, met daarom een groeihormoon-afgevende activiteit. Naast het bekende orexigenische effect, heeft ghreline een gunstige rol in verschillende organen en systemen, zoals een cardiovasculair beschermend effect, regulatie van atherosclerose, bescherming tegen ischemie/reperfusieschade en het verbeteren van de prognose van myocardinfarct en hartfalen. Bovendien zijn ghreline en ghreline-analogen getest in enkele klinische onderzoeken voor de behandeling van ziekten zoals cachexie bij chronisch hartfalen, broosheid bij ouderen en groeihormoondeficiëntie-gerelateerde aandoeningen, en kunnen daarom worden beschouwd als een veilige therapeutische strategie. Bovendien laten onze zeer recente gegevens zien dat ghreline autofagie stimuleert en progerineklaring in HGPS-cellen bevordert. In deze studie zullen we het potentieel van ghreline en ghreline-receptoragonist als behandeling voor HGPS onderzoeken. Om dit doel te bereiken, zullen we evalueren of perifere toediening van ghreline/ghreline receptor agonist het HGPS fenotype kan verbeteren en de levensduur kan verlengen, met behulp van de LmnaG609G/G609G muizen, een HGPS muismodel. Daarnaast zullen we ook bepalen of ghreline het HGPS senescente cellulaire fenotype omkeert door progerine-klaring te bevorderen via autofagie, een mechanisme waarmee cellen onnodige of disfunctionele eiwitten en organellen opruimen om celhomeostase te behouden.

Célia Aveleira behaalde haar doctoraat in biomedische wetenschappen aan de Universiteit van Coimbra, Portugal, in 2010. Ze voerde haar thesisstudies uit aan het Centrum voor Oftalmologie en Visiewetenschappen, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Coimbra, Portugal en de afdeling Cellulaire en Moleculaire Fysiologie, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pennsylvania, VS. Daarna sloot ze zich aan bij de onderzoeksgroep van Cláudia Cavadas aan het Centrum voor Neurowetenschappen en Celbiologie, Universiteit van Coimbra, Portugal, om haar postdoctorale studies uit te voeren. Ze kreeg een FCT Post-Doc fellowship om de potentiële rol van neuropeptide Y (NPY) te bestuderen als een mimeticum van caloriebeperking om veroudering te verminderen en leeftijdsgebonden ziekten te verbeteren. In 2013 nam ze haar huidige positie bij CNC aan, als een Invited Scientist Research fellow. Haar onderzoek richt zich op de rol van calorierestrictie-mimetica als therapeutische doelen om het verouderingsproces van normale en vroegtijdige verouderingsziekten, zoals het Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS), te vertragen. Ze richt zich daarbij met name op de homeostatische mechanismen, zoals autofagie en het weefselregenererend vermogen van stam-/voorlopercellen.

December 2014 (startdatum 1 februari 2015): Aan Jesús Vázquez Cobos, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanje; “Kwantificering van gefarnesyleerd progerine in progeroid muisweefsels en circulerende leukocyten van Hutchinson-Gilford Progeria-patiënten”

Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS) is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door vroegtijdige ernstige veroudering en overlijden (mediane leeftijd van 13,4 jaar). Veruit de meest voorkomende oorzaak van HGPS is een mutatie in het gen dat codeert voor het eiwit lamin A, wat resulteert in de accumulatie van progerine, een gemodificeerde vorm van lamin A die een chemische modificatie bevat die farnesylering wordt genoemd en waarvan wordt gedacht dat deze de pathologie veroorzaakt. Daarom proberen wetenschappers therapieën te ontwikkelen die deze modificatie voorkomen. Het analyseren van de resultaten van deze experimentele therapieën is echter een uitdaging, omdat er tot op heden geen betrouwbare methoden bestaan om de niveaus van gefarnesyleerd progerine te meten in diermodellen of bij HGPS-patiënten. De onderzoekers van CNIC hebben aangetoond dat de niveaus van het gemodificeerde eiwit betrouwbaar kunnen worden gekwantificeerd in gekweekte fibroblasten (een preparaat van cellen die uit de huid worden verkregen) van muizen en ook van HGPS door gebruik te maken van een techniek die massaspectrometrie wordt genoemd. In het huidige project proberen deze onderzoekers de techniek te verbeteren om gefarnesyleerd progerine direct te kunnen kwantificeren in bloedmonsters van HGPS-patiënten. Als de techniek succesvol is, zou het wetenschappers een onschatbaar hulpmiddel bieden om de werkzaamheid van experimentele behandelingen bij mensen te evalueren en de progressie en ernst van deze ziekte te monitoren.

Dr. Jesús Vázquez studeerde af in fysische chemie aan de Universidad Complutense (Madrid, 1982) en promoveerde in biochemie aan de Universidad Autónoma (Madrid, 1986), beide met speciale onderscheiding. Tijdens zijn postdoctorale opleiding bij Merck Sharp Research Laboratories (NJ, VS) en bij het Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid) specialiseerde hij zich in proteïnechemie en in de studie van biomembranen in de context van neurochemische ziekten. Sindsdien heeft hij een pioniersrol gespeeld in de ontwikkeling van proteïnechemie, massaspectrometrie en proteomics in Spanje. Zijn laboratorium heeft relevante bijdragen geleverd aan het vakgebied, met onderwerpen als peptidefragmentatiemechanismen, de novo peptidesequentiebepaling en analyse van posttranslationele modificaties. De laatste jaren heeft hij veel moeite gestoken in de ontwikkeling van technieken van de tweede generatie, relatieve proteoomkwantificering door stabiele isotopenlabeling, geavanceerde algoritmen voor kwantitatieve data-integratie en systeembiologie, en high-throughput karakterisering van modificaties die door oxidatieve stress worden geproduceerd. Deze technieken zijn toegepast op verschillende onderzoeksprojecten, waarbij hij de moleculaire mechanismen bestudeert die ten grondslag liggen aan processen zoals angiogenese en nitroxidatieve stress in endotheel, ischemie-preconditionering in cardiomyocieten en mitochondriën en het interactoom bij de immuunsynaps en in exosomen. Auteur van meer dan honderd internationale publicaties, is hij Professor de Investigación van het CSIC en directeur van het Proteomics Platform van het RIC (Spanish Cardiovascular Research Network). Hij trad in 2011 toe tot het CNIC als hoogleraar, waar hij het laboratorium voor cardiovasculaire proteomics leidt en ook verantwoordelijk is voor de Proteomics Unit.

december 2014 (startdatum 1 februari 2015): Aan Marsha Moses, PhD, Boston Children's Hospital, Boston, MA; “Ontdekking van nieuwe niet-invasieve biomarkers voor het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”

Ons doel is om ons collectieve begrip van ziekteontwikkeling en -progressie te verbeteren door middel van biomarkeridentificatie, met als doel de huidige behandeling te verbeteren en nieuwe therapieën te ontwikkelen en te beoordelen voor Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), en mogelijk voor cardiovasculaire aandoeningen (CVD) in de algemene bevolking. Tot op heden is er Nee consistent vermogen om te bepalen wie risico loopt op progressie of wie zal reageren op therapie. Nauwkeurige tests, gebaseerd op een specifieke, definieerbare marker of panel van markers, zijn essentieel om klinische richtlijnen, diagnose en behandeling te standaardiseren. We zijn van plan om een state-of-the-art proteomics discovery-aanpak te gebruiken om ons doel te bereiken om minimaal invasieve biomarkers van HGPS en mogelijk van veroudering en cardiovasculaire aandoeningen te ontdekken en valideren. Het inzicht dat is verkregen in deze studies van HGPS zal onze kennis van de mechanismen die ten grondslag liggen aan HGPS informeren en aanzienlijk uitbreiden. Er bestaat ook een groot potentieel dat de biomarkerontdekkingen die in deze studies zijn gedaan uiteindelijk potentiële therapeutische doelen kunnen vormen voor HGPS, CVD en andere aan veroudering gerelateerde aandoeningen.

Dr. Marsha A. Moses is de Julia Dyckman Andrus Professor aan de Harvard Medical School en de directeur van het Vascular Biology Program aan het Boston Children's Hospital. Ze heeft al lang interesse in het identificeren en karakteriseren van de biochemische en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de regulatie van tumorgroei en -progressie. Dr. Moses en haar laboratorium hebben een aantal angiogenese-remmers ontdekt die zowel op transcriptioneel als translationeel niveau functioneren, waarvan sommige zich in preklinische tests bevinden. Benoemd tot pionier in het opwindende veld van Biomarker Medicine door de Tijdschrift van het National Cancer Institute, Dr. Moses heeft een Proteomics Initiative in haar laboratorium opgezet dat heeft geleid tot de ontdekking van panels van niet-invasieve urinekankerbiomarkers die de ziektestatus en het stadium bij kankerpatiënten kunnen voorspellen en die gevoelige en nauwkeurige markers zijn van ziekteprogressie en therapeutische werkzaamheid van kankermedicijnen. Een aantal van deze urinetests zijn commercieel beschikbaar gesteld. Deze diagnostiek en therapieën zijn opgenomen in de aanzienlijke patentportefeuille van Dr. Moses, die bestaat uit zowel Amerikaanse als buitenlandse patenten.

Het fundamentele en translationele werk van Dr. Moses is gepubliceerd in tijdschriften als Wetenschap, de New England Tijdschrift voor GeneeskundeCel en de Tijdschrift voor biologische chemie, onder andere. Dr. Moses behaalde een Ph.D. in biochemie aan de Boston University en voltooide een postdoctorale fellowship aan het National Institutes of Health bij het Boston Children's Hospital en MIT. Ze ontving een aantal NIH- en foundationbeurzen en -onderscheidingen. Dr. Moses is erkend met beide mentoring awards van Harvard Medical School, de A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) en de Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty (2009). In 2013 ontving ze de Honorary Member Award van de Association of Women Surgeons of the American College of Surgeons. Dr. Moses werd verkozen tot Instituut voor Geneeskunde van de Nationale Academies van de Verenigde Staten in 2008 en naar de Nationale Academie van Uitvinders van 2013.

December 2014 (startdatum 1 maart 2015): Aan Joseph Rabinowitz, PhD, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA; “Adeno-geassocieerd virus gemedieerde co-levering van wildtype lamin A en microRNA tegen progerine”

Adeno-associated virus (AAV) is een klein, niet-ziekteverwekkend DNA-virus dat wordt gebruikt om niet-virale genen en andere therapeutische DNA's aan dieren en mensen te leveren. Het volledige virale genoom, behalve 145 basen aan elk uiteinde, kan worden verwijderd, zodat er geen virale genen worden opgenomen in het DNA dat is verpakt in de virusschil (virion). MicroRNA's (miR's) zijn kleine stukjes RNA die de eiwitexpressie verminderen door te interfereren met het overeenkomstige messenger-RNA van dat eiwit (die eiwitten). Onderzoek heeft aangetoond dat Lamin A (LMNA) niet op hoge niveaus in de hersenen tot expressie komt en miR-9-expressie in de hersenen is verantwoordelijk voor die onderdrukking. We zullen miR-9 in een AAV-genoom verpakken en het niveau van LMNA-onderdrukking in humane progeria en leeftijdsgematchte niet-progeria-cellijnen onderzoeken. Daarnaast zullen we miR-9 en LMNA (die niet door miR-9 kunnen worden onderdrukt) in AAV verpakken en cellen onderzoeken op redding van het progeria-fenotype. Als deze stappen succesvol zijn, herhalen we ze in een muizenmodel van Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, is universitair docent farmacologie Centrum voor translationele geneeskunde Temple University School of Medicine in Philadelphia Pennsylvania. Dr. Rabinowitz behaalde zijn PhD in genetica aan de Case Western Reserve University in Cleveland Ohio (professor Terry Magnuson, PhD). Hij voerde zijn postdoctorale studies uit aan de University of North Carolina in Chapel Hill in het Gene Therapy Center (R. Jude Samulski, directeur), waar hij begon met werken met adeno-geassocieerd virus als gentherapievoertuig. In 2004 trad hij toe tot de faculteit van Thomas Jefferson University, de focus van zijn lab is de ontwikkeling van adeno-geassocieerd virusserotypen als genafgiftevoertuigen naar het hart. In 2012 verhuisde hij naar Temple University School of Medicine en is directeur van de virale vectorkern. Virussen kunnen worden gebruikt als hulpmiddelen om therapeutische genen af te leveren aan proefdieren en in klinische proeven aan mensen.

Juli 2014 (startdatum 1 november 2014): Aan Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanje; ““Generering van een HGPS Knock-in Pig-model om de ontwikkeling van effectieve klinische toepassingen te versnellen”.

Hoofdonderzoeker: Vicente Andrés, PhD, Laboratorium voor Moleculaire en Genetische Cardiovasculaire Pathologie, Afdeling Epidemiologie, Atherotrombose en Beeldvorming, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanje.

Het Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in de LMNA gen dat leidt tot de productie van progerine, een abnormaal eiwit dat een toxische farnesylmodificatie behoudt. HGPS-patiënten vertonen wijdverspreide atherosclerose en sterven voornamelijk aan een hartinfarct of beroerte op een gemiddelde leeftijd van 13,4 jaar, maar er is nog maar weinig bekend over de mechanismen waarmee progerine hart- en vaatziekten (CVD) versnelt. Er is daarom meer preklinisch onderzoek nodig om een remedie voor HGPS te vinden.

In tegenstelling tot proeven voor veel voorkomende ziekten, zullen klinische proeven voor HGPS-patiënten altijd beperkt zijn door een kleine cohortgrootte. Het is daarom van het grootste belang om preklinische studies uit te voeren in de meest geschikte diermodellen. Tegenwoordig zijn genetisch gemodificeerde muismodellen de gouden standaard voor preklinische studies van HGPS. Muizen recapituleren echter niet getrouw alle aspecten van de menselijke pathologie. Vergeleken met knaagdieren lijken varkens meer op mensen in lichaams- en orgaangrootte, anatomie, levensduur, genetica en pathofysiologie. Opmerkelijk genoeg recapituleert atherosclerose bij varkens nauwgezet de belangrijkste morfologische en biochemische kenmerken van de menselijke ziekte, inclusief de vorm en distributie van atherosclerotische plaques, die zich voornamelijk ophopen in de aorta, kransslagaders en halsslagaders. Ons hoofddoel is om genetisch gemodificeerde varkens te genereren en te karakteriseren die de LMNA c.1824C>T-mutatie, de meest voorkomende mutatie bij HGPS-patiënten. Onderzoek met dit grote diermodel zou grote vooruitgang in onze basiskennis van CVD bij progeria mogelijk moeten maken en de ontwikkeling van effectieve klinische toepassingen moeten versnellen.

Vicente Andrés behaalde zijn doctoraat in biologische wetenschappen aan de Universiteit van Barcelona (1990). Tijdens zijn postdoctorale opleiding aan het kinderziekenhuis van Harvard University (1991-1994) en het St. Elizabeth's Medical Center van Tufts University (1994-1995) leidde hij studies naar de rol van homeobox- en MEF2-transcriptiefactoren in processen van cellulaire differentiatie en proliferatie; en het was ook in deze periode dat hij interesse ontwikkelde in cardiovasculair onderzoek. Zijn carrière als onafhankelijk onderzoeker begon in 1995 toen hij werd benoemd tot universitair hoofddocent geneeskunde aan Tufts. Sindsdien hebben Dr. Andrés en zijn groep vasculaire remodellering bestudeerd tijdens atherosclerose en restenose na angioplastiek, en meer recentelijk onderzoeken ze de rol van de nucleaire envelop in de regulatie van signaaltransductie, genexpressie en celcyclusactiviteit bij cardiovasculaire aandoeningen en veroudering, met bijzondere nadruk op A-type lamines en Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS).

Nadat hij een positie als Tenured Research Scientist bij de Spaanse Nationale Onderzoeksraad (CSIC) had verkregen, keerde Dr. Andrés in 1999 terug naar Spanje om zijn onderzoeksgroep op te richten bij het Instituut voor Biogeneeskunde van Valencia, waar hij werkte als hoogleraar. Sinds 2006 is zijn groep lid van de Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). In september 2009 sloot hij zich aan bij het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). In 2010 ontving hij de Doctor Leon Dumont-prijs van de Belgische Vereniging voor Cardiologie.

Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Brian Snyder, PhD, : Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.; “Karakterisering van de musculoskeletale, craniofaciale en huidfenotypes van het G608G Progeria-muismodel”.

Er is een muizenmodel van Progeria ontwikkeld bij de NIH dat dezelfde musculoskeletale kenmerken heeft als bij kinderen met Progeria. Tot op heden is er geen diepgaande evaluatie geweest van musculoskeletale progeria-kenmerken in dit diermodel. Met name de kwestie van gewrichtsstijfheid is ook niet in detail geëvalueerd, en het is onduidelijk of dit een gevolg is van veranderingen in de huid, spieren, gewrichtskapsel, gewrichtskraakbeen of gewrichtsmisvorming.

We zullen een grondige evaluatie van dit muismodel uitvoeren met behulp van totale lichaams-CAT-scans van het skelet en de vaatcultuur en de gewrichten. We zullen ook biomechanische studies van bot, kraakbeen en huid uitvoeren om veranderingen (vergeleken met normale dieren) in de vorm van het bot, verkalking van de bloedvaten, veranderingen in de schedel en de huid te karakteriseren.

We zullen ook beoordelen in hoeverre deze fenotypische veranderingen met elkaar in verband staan en of deze veranderingen gebruikt kunnen worden om de ernst van de ziekte en de respons op behandeling te volgen. Zijn veranderingen in het bewegingsapparaat bijvoorbeeld voorspellend voor veranderingen in de vasculatuur?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. is een gecertificeerd pediatrisch orthopedisch chirurg in dienst bij Boston Children's Hospital, waar zijn klinische praktijk zich richt op heupdysplasie en verworven misvormingen van de heup, misvorming van de wervelkolom, cerebrale parese en pediatrisch trauma. Hij is directeur van de Cerebral Palsy-kliniek bij Boston Children's Hospital. Daarnaast is hij universitair hoofddocent orthopedische chirurgie aan Harvard Medical School en adjunct-directeur van The Center for Advanced Orthopaedic Studies (CAOS) bij Beth Israel Deaconess Medical Center (voorheen het Orthopaedic Biomechanics Laboratory). Het laboratorium is een multidisciplinair kernonderzoekscentrum dat is verbonden aan de afdelingen bio-engineering van Harvard University, Massachusetts Institute of Technology, Boston University, Harvard Medical School en het Harvard Combined Orthopaedic Residency Program. Dr. Snyder heeft de geavanceerde analytische technieken die in het laboratorium zijn ontwikkeld, samengevoegd met de innovatieve diagnostische en chirurgische technieken die in het kinderziekenhuis zijn ontwikkeld voor de behandeling van musculoskeletale aandoeningen. De groep van Dr. Snyder richt zich op fundamenteel en toegepast onderzoek in musculoskeletale biomechanica, waaronder: karakterisering van botstructuur-eigenschapsrelaties; preventie van pathologische fracturen als gevolg van metabole botziekten en gemetastaseerde kanker; biomechanische analyse van mechanismen van wervelkolomletsel en ontwikkeling van technologie om de biochemische en biomechanische eigenschappen van hyalinekraakbeen in synoviale gewrichten te evalueren. Dr. Snyder zal de veranderingen in het axiale en appendiculaire skelet van het homozygote muismodel van de G609G-genmutatie in het LMNA-gen dat leidt tot het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS) analyseren met behulp van het CT-gebaseerde softwarepakket voor structurele rigiditeitsanalyse dat zijn lab heeft ontwikkeld en gevalideerd om het fractuurrisico bij kinderen en volwassenen met goedaardige en kwaadaardige botneoplasmata nauwkeurig te voorspellen en de respons van het appendiculaire skelet op behandeling te meten bij kinderen die zijn getroffen door Progeria.

Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Robert Goldman, PhD, : Northwestern University; “Nieuwe inzichten in de rol van progerine in cellulaire pathologie”.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) is een zeldzame segmentale premature verouderingsstoornis waarbij getroffen kinderen verschillende fenotypische kenmerken van versnelde veroudering verwerven. De meeste HGPS-gevallen worden veroorzaakt door een de novo-mutatie in het gen dat codeert voor lamin A (LA) dat een cryptische splice-site activeert in het primaire transcript. Het resulterende mRNA codeert voor een permanent gefarnesyleerde LA met een deletie van 50 aminozuren in het carboxylterminale domein genaamd progerine. Hoewel is aangetoond dat deze permanent gefarnesyleerde progerine de veroorzakende factor is in de ziekte, blijft het mechanisme waarmee het abnormale eiwit zijn effecten uitoefent onbekend. Onlangs hebben Dr. Goldman en anderen veel van de post-translationele modificatiesites in LA in kaart gebracht. Onlangs heeft hij waargenomen dat LA drie verschillende regio's van gefosforyleerde serine- en threonineresiduen bevat in zijn ongestructureerde niet-α-helicale C- en N-terminale domeinen. Eén van deze regio's bevindt zich volledig binnen de 50 aminozuren peptide die zijn verwijderd in progerine, wat suggereert dat deze regio en zijn post-translationele modificatie betrokken zouden kunnen zijn bij LA-verwerking en -functie. Zijn lab identificeerde ook verschillende fosforyleringssites die een hoge turnover van fosforylering hebben tijdens de interfase. Deze omvatten de twee belangrijkste fosforyleringssites waarvan eerder is aangetoond dat ze belangrijk zijn voor lamin-demontage en -assemblage bij mitose. Een andere hoge turnover-site is aanwezig in de regio nabij de carboxylterminus en is verwijderd in progerine. Voorlopige experimenten geven aan dat deze hoge turnover-sites betrokken zijn bij de regulatie van LA-lokalisatie en -mobiliteit. Dr. Goldman zal de rol van sitespecifieke fosforylering onderzoeken bij de verwerking, lokalisatie, mobiliteit en assemblage van LA en progerine in een lamina-structuur. De voorgestelde studies kunnen nieuw licht werpen op de functie van post-translationele modificaties van specifieke sites binnen LA, met name die welke zijn verwijderd in progerine. De resultaten zouden nieuwe inzichten moeten bieden in de etiologie van HGPS. De bevindingen uit deze onderzoeken kunnen ook wijzen op nieuwe therapeutische interventies voor HGPS-patiënten, gericht op aanpassingen aan LA die belangrijk zijn voor het reguleren van laminfuncties.

Robert D. Goldman, PhD, is de Stephen Walter Ranson Professor en voorzitter van de afdeling Cel- en Moleculaire Biologie aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine. Hij is een autoriteit op het gebied van de structuur en functie van de cytoskelet- en nucleoskeletale intermediaire filamentsystemen. Hij en zijn collega's hebben meer dan 240 wetenschappelijke artikelen gepubliceerd. Zijn werk heeft geleid tot een aantal onderscheidingen en prijzen, waaronder een Ellison Foundation Senior Scholar Award in human aging en een MERIT award van het National Institute of General Medical Sciences. Dr. Goldman is Fellow van de American Association for the Advancement of Science en was van 1997 tot 2001 lid van de raad van bestuur. Hij heeft verschillende functies bekleed in de wetenschappelijke gemeenschap, waaronder het organiseren van vergaderingen en het bewerken van monografieën en laboratoriumhandleidingen voor het Cold Spring Harbor Laboratory en heeft zitting gehad in beoordelingscommissies voor de American Cancer Society en de NIH. Hij was voorzitter van de American Society for Cell Biology en van de American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairpersons. Goldman richtte het Science Writers Hands On Fellowship Program op en leidde het vele jaren bij het Marine Biological Laboratory (MBL). Hij was lid van de MBL Board of Trustees, directeur van de MBL's Physiology Course en directeur van het MBL's Whitman Research Center. Hij is Associate Editor van het FASEB Journal, de Molecular Biology of the Cell en Bioarchitecture. Hij is ook lid van de redactieraden van Aging Cell en Nucleus.

Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Christopher Carroll, PhD, : Yale University, New Haven, CT.; “Regulering van de overvloed aan progerine door het binnenste kernmembraaneiwit Man1”.

De moleculaire mechanismen die de hoeveelheid Lamin A-eiwit controleren, worden niet goed begrepen. We hebben aangetoond dat het binnenste kernmembraaneiwit Man1 de accumulatie van Lamin A in menselijke cellen voorkomt. We zullen bepalen of Man1 ook de accumulatie van progerine, de gemuteerde vorm van Lamin A die het Hutchison-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) veroorzaakt, beperkt en zo ja, of dit pad een nieuw doelwit vormt voor therapeutische middelen die de accumulatie van progerine bij kinderen met HGPS vertragen of voorkomen.

Topher Carroll was een doctoraalstudent in het lab van David Morgan aan de University of California San Francisco, waar hij de enzymologie van het anafase-bevorderende complex bestudeerde. Vervolgens ging hij naar het lab van Aaron Straight in de afdeling Biochemie aan de Stanford University om de epigenetische mechanismen te onderzoeken die de assemblage en voortplanting van centromeren reguleren. Topher startte in het voorjaar van 2012 zijn eigen lab in de afdeling Celbiologie aan de Yale University. Zijn lab is geïnteresseerd in nucleaire organisatie en de relatie ervan met chromatinestructuur en menselijke ziekten.

Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Katharine Ullman,: University of Utah, Salt Lake City, UT; “Verduidelijking van de manier waarop progerine de rol van Nup153 beïnvloedt bij de reactie op DNA-schade”.

Dit project heeft als doel om nieuwe inzichten te verkrijgen in de etiologie van het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) door te onderzoeken hoe mutatie in lamin A – wat resulteert in expressie van een gemuteerde vorm van lamin A genaamd progerine – de functie van het eiwit Nup153 verandert, met name in de context van DNA-schade. Nup153 is een component van een grote structuur genaamd het nucleaire poriecomplex en is onlangs erkend als een deelnemer aan de cellulaire respons op DNA-schade. Van lamin A is bekend dat het interageert met Nup153 en ook deelneemt aan de respons op DNA-schade. We zullen deze functionele kruising bestuderen en voortbouwen op deze verbindingen met als doel om snel nieuwe informatie te integreren in de context van HGPS.

Katie Ullman behaalde een BA aan de Northwestern University en ging daarna naar Stanford University voor haar PhD-studies. Na een postdoctorale fellowship aan de University of California, San Diego, trad ze in 1998 toe tot de faculteit van de University of Utah. Katie is lid van de afdelingen Oncologische Wetenschappen en Biochemie, en onderzoeker bij het Huntsman Cancer Institute. Ze ontving een Career Award in de Biomedische Wetenschappen van het Burroughs Wellcome Fund en leidt mede het Cell Response and Regulation Program in het Cancer Center.

Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Katherine Wilson,: Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; “Natuurlijke expressie van progerine en gevolgen van verminderde lamin A-staart O-GlcNAcylatie”.

Progerine wordt gezien als een 'onnatuurlijke' vorm van lamin A. Nieuw werk suggereert echter dat progerine op twee specifieke tijdstippen en plaatsen in het menselijk lichaam op hoge niveaus tot expressie komt: na de geboorte wanneer het hart van de pasgeborene wordt verbouwd (sluiting van de ductus arteriosus) en in cellen (fibroblasten) die worden blootgesteld aan ultraviolet (UV-A) licht. Dit suggereert dat progerine een natuurlijk genproduct is dat op specifieke tijdstippen tot expressie komt, om specifieke (onbekende) redenen. Een basiskennis van deze voorgestelde 'natuurlijke' rollen van progerine zou nieuwe paden kunnen identificeren die therapeutisch kunnen worden aangepakt bij HGPS. Beginnend met pasgeboren koeienharten en met UVA bestraalde fibroblasten, zal dit project eiwitten zuiveren en identificeren die associëren met progerine, en hun bekende of potentiële impact op HGPS evalueren. We zullen ook de mogelijkheid testen dat progerine ontsnapt aan regulatie door een essentieel enzym ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) dat normaal gesproken de lamin A-staart 'tagt' met veel kopieën van een kleine suiker ('GlcNAc'). Dit project zal suiker-gemodificeerde site(s) in lamin A versus progerine identificeren, vragen of deze modificaties gezonde laminfuncties bevorderen en bepalen of ze worden beïnvloed door medicijnen in HGPS klinische proeven.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson groeide op in de Pacific Northwest. Ze studeerde microbiologie in Seattle (BS, University of Washington), biochemie en genetica in San Francisco (PhD, UCSF) en begon met het onderzoeken van nucleaire structuur als postdoctoraal onderzoeker in San Diego (UCSD). Daarna sloot ze zich aan bij de faculteit van Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, waar ze hoogleraar celbiologie is. Haar lab bestudeert het 'trio' van eiwitten (lamins, LEM-domein eiwitten en hun raadselachtige partner, BAF) die de nucleaire 'lamina'-structuur vormen, om te begrijpen hoe mutaties in deze eiwitten spierdystrofie, hartziekten, lipodystrofie, Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom en Nestor-Guillermo Progeria Syndroom veroorzaken.

Juni 2013 (startdatum 1 september 2013): Aan Dr. Brian Kennedy: Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA; “Kleine moleculaire verouderingsinterventie bij Progeria”.

Hij is actief betrokken bij verouderingsonderzoek in de Pacific Rim, waar de grootste oudere bevolking ter wereld woont. Hij is gasthoogleraar aan het Aging Research Institute van het Guangdong Medical College in China. Hij is ook Affiliate Professor aan de afdeling Biochemie van de University of Washington, Seattle.

Mutaties in A-type nucleaire laminen leiden tot een reeks ziekten die laminopathieën worden genoemd, die geassocieerd worden met hart- en vaatziekten, spierdystrofie en progeria. Hiertoe behoort een subset die C-terminale verwerking lamin A aantast en aanleiding geeft tot progeroïde syndromen die lijken op versnelde veroudering. De vraag of progeria's al dan niet mechanistisch gerelateerd zijn aan de gebeurtenissen die normale veroudering aansturen, teistert het verouderingsveld al tientallen jaren met betrekking tot zowel Werner's als Hutchison-Gilford Progeria syndromen. Er zijn onlangs kleine moleculen geïdentificeerd die veroudering vertragen (rapamycine) en beschermen tegen leeftijdsgebonden chronische ziekten (rapamycine en resveratrol). Als progeria mechanistisch gekoppeld is aan normale veroudering, kunnen deze kleine moleculen en andere die opduiken effectieve middelen zijn bij de behandeling van HGPS. In deze studie wil het laboratorium van Dr. Kennedy muizenmodellen van progeria gebruiken om de werkzaamheid van resveratrol en rapamycine (en derivaten van beide middelen) bij het verlichten van de pathologie van de ziekte te evalueren.

Brian K. Kennedy, PhD is President en Chief Executive Officer van Buck Institute for Research on Aging. Hij is internationaal erkend voor zijn onderzoek naar de basisbiologie van veroudering en als een visionair die zich inzet om onderzoeksontdekkingen te vertalen naar nieuwe manieren om leeftijdsgerelateerde aandoeningen te detecteren, voorkomen en behandelen. Deze omvatten onder andere de ziekte van Alzheimer en Parkinson, kanker, beroerte, diabetes en hartziekten. Hij leidt een team van 20 hoofdonderzoekers bij het Buck Institute, die allemaal betrokken zijn bij interdisciplinair onderzoek gericht op het verlengen van de gezonde levensjaren.

December 2012 (startdatum augustus 2013):  Aan Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universiteit van Montreal, Montreal, Canada: “Controle van progerine-klaring door defarnesylering en fosforylering bij serine 22”

De accumulatie van progerine, een gewijzigde vorm van lamin A, veroorzaakt het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom. De ideale behandeling voor de ziekte zou de accumulatie van progerine moeten voorkomen door de synthese ervan te verminderen of de afbraak ervan te bevorderen. Er is echter weinig bekend over de normale turnover van lamin A of progerine. De accumulatie van progerine in de nucleaire lamina wordt gecontroleerd door farnesylering. We hebben ontdekt dat de farnesylering van lamin A de fosforylering ervan op serine 22 controleert, een gebeurtenis die eerder in verband werd gebracht met de depolymerisatie van de nucleaire lamina tijdens de mitose. We hebben echter ontdekt dat S22-fosforylering ook plaatsvindt tijdens de interfase en geassocieerd is met de generatie van progerine-splitsingsfragmenten. We stellen een nieuw pad voor progerine-turnover voor dat defarnesylering en S22-fosforylering omvat. We denken dat een moleculair begrip van dit pad kan leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden voor progeria. Met name de identificatie van kinases en fosfatasen die de fosforylering van lamin A op serine 22 reguleren en proteasen die lamin A-tunover bemiddelen, zal helpen bij het identificeren van geneesmiddelen die de progerine-omzet stimuleren en HGPS-patiënten verbeteren.

Dr. Gerardo Ferbeyre studeerde in 1987 af aan de medische faculteit van de Universiteit van Havana, Cuba en heeft een doctoraat in biochemie van de Universiteit van Montreal in Canada, waar hij ribozymen bestudeerde. Hij volgde een postdoctorale opleiding aan het Cold Spring Harbor Laboratory met Dr. Scott Lowe. Daar legde hij een verband tussen het promyelocytische leukemie-eiwit PML en oncogen-geïnduceerde senescentie en bestudeerde hij de rol van p53 en p19ARF als mediatoren van cellulaire senescentie. In oktober 2001 sloot Dr. Ferbeyre zich aan bij de afdeling biochemie van de Universiteit van Montreal om zijn wetenschappelijk onderzoek naar senescentie en de mogelijkheden om het promyelocytische leukemie-eiwit te reactiveren voor de behandeling van kanker voort te zetten. Recente bijdragen van zijn laboratorium omvatten de ontdekking dat DNA-schadesignalering senescentie bemiddelt en een verband tussen defecten in lamin A-expressie en senescentie.

December 2012 (startdatum februari 2013): Aan Dr. Thomas Misteli, PhD, National Cancer Institute NIH, Bethesda, MD: “Ontdekking van kleine moleculen in HGPS”

Het team van Dr. Misteli ontwikkelt nieuwe therapeutische strategieën voor Progeria. Het werk van zijn groep richt zich op het verstoren van de productie van het progerine-eiwit met behulp van moleculaire hulpmiddelen en het vinden van nieuwe kleine moleculen om de schadelijke effecten van progerine in patiëntencellen tegen te gaan. Deze inspanningen zullen leiden tot een gedetailleerd celbiologisch begrip van Progeria-cellen en zullen ons dichter bij een moleculair gerichte therapie voor Progeria brengen.

Tom Misteli is een internationaal gerenommeerd celbioloog die pionierde in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. Hij is Senior Investigator en Associate Director bij het National Cancer Institute, NIH. De interesse van zijn laboratorium is om fundamentele principes van ruimtelijke genoomorganisatie te ontdekken en deze kennis toe te passen op de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij heeft talloze prijzen ontvangen, waaronder de Gold Medal of the Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor talloze nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redactieraden, waaronder Cell. Hij is hoofdredacteur van The Journal of Cell Biology en van Current Opinion in Cell Biology.

December 2012 (startdatum april of mei 2013): Aan Karima Djabali, PhD, Technische Universiteit van München, München, Duitsland: “Progerinedynamiek tijdens de voortgang van de celcyclus”

Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in het lamin A-gen, wat resulteert in de productie en accumulatie van een mutant prelamin A-eiwit genaamd progerine. Omdat dit eiwit accumuleert en interfereert met nucleaire componenten en functies, is het identificeren van directe progerine-effectoren tijdens mitose en differentiatie cruciaal voor het begrijpen hoe en wanneer progerine de nucleaire defecten triggert die leiden tot vroegtijdige senesce van cellen.

In deze studie is Dr. Djabali lab van plan om progerine directe effectoren te identificeren binnen het nucleaire geraamte, de nucleaire envelop en het nucleaire interieur om de initiële moleculaire interacties te bepalen die verstoord worden door progerine-expressie. Hiervoor zullen ze anti-progerine antilichamen en HGPS cellulaire modellen gebruiken, waaronder fibroblasten en huid-afgeleide-precursorcellen die zijn vastgesteld uit huidbiopsieën afkomstig van patiënten met HGPS (PRF Cell Bank). Ze zullen biochemische en cellulaire beeldvorming combineren om progerine effectoren te identificeren en hun bijdrage te onderzoeken aan de moleculaire gebeurtenissen die leiden tot de typische fenotypische veranderingen die worden waargenomen in HGPS cellen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van HGPS ziekte. Inzichten verkregen uit deze studies zullen de identificatie mogelijk maken van nieuwe therapeutische doelen voor HGPS behandeling en nieuwe cellulaire eindpunten voor het testen van de werkzaamheid van potentiële interventies. We hopen dat ons werk de kennis zal verschaffen die nodig is om ons en andere teams in het HGPS veld dichter bij het vinden van een remedie(s) te brengen die kinderen met HGPS zullen helpen om een langer gezond leven te leiden.

Karima Djabali, PhD, is hoogleraar Epigenetica van Veroudering, Faculteit Geneeskunde, Afdeling Dermatologie en Instituut voor Medische Techniek (IMETUM) aan de Technische Universiteit van München, Duitsland. Dr. Djabali behaalde haar MSc en PhD in Biochemie aan de Universiteit Parijs VII. Ze voerde haar thesiswerk uit aan het College de France (Prof. F. Gros lab, Frankrijk) en aan de Rockefeller University (Prof. G. Blobel lab, VS). Ze voerde haar postdoctoraal onderzoek uit aan EMBL (Heidelberg, Duitsland). Ze ontving een Chargé de recherche positie bij het Nationaal Centrum voor Wetenschappelijk Onderzoek (CNRS, Frankrijk) in 1994 en diende als associate research scientist bij de afdeling Dermatologie, Columbia University of New York (VS) van 1999 tot 2003. Daarna diende Dr. Djabali als assistent-professor bij de afdeling Dermatologie aan Columbia University of New York (VS) van 2004 tot 2009. Dr. Djabali's onderzoek richt zich op cellulaire veroudering in normale en ziektetoestanden, met een specifieke focus op de moleculaire en cellulaire pathogenese van vroegtijdige verouderingsziekten, zoals Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS). Haar onderzoek combineert moleculaire biologie, cellulaire biologie, genetica en proteomics om signaalpaden te identificeren die geassocieerd worden met cellulaire veroudering om preventieve strategieën te ontwikkelen om verouderingsprocessen te vertragen en/of te corrigeren.

September 2012: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Technician Award

Dr. Misteli's laboratorium probeert leidende verbindingen te identificeren voor HGPS-geneesmiddelenontwikkeling door screening van grote bibliotheken van chemische moleculen. De Specialty Award werd gebruikt om robotlaboratoriumapparatuur te kopen die nodig is voor deze studies.

Tom Misteli is een internationaal gerenommeerd celbioloog die pionierde in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. Hij is Senior Investigator en Associate Director bij het National Cancer Institute, NIH. De interesse van zijn laboratorium is om fundamentele principes van ruimtelijke genoomorganisatie te ontdekken en deze kennis toe te passen op de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij heeft talloze prijzen ontvangen, waaronder de Gold Medal of the Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor talloze nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redactieraden, waaronder Cel. Hij is de hoofdredacteur van Het tijdschrift voor celbiologie en van Huidige mening over celbiologie.

Juli 2012 (startdatum 1 september 2012): Aan Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanje; “Kwantificering van gefarnesyleerde progerine en identificatie van genen die afwijkend activeren LMNA splicing bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”

Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS) is een zeldzame fatale genetische aandoening die wordt gekenmerkt door vroegtijdige veroudering en overlijden op een gemiddelde leeftijd van 13 jaar. De meeste HGPS-patiënten dragen een mutatie in de LMNA gen (dat voornamelijk lamin A en lamin C codeert) dat leidt tot de productie van 'progerine', een abnormaal eiwit dat een toxische farnesylmodificatie behoudt. Experimenten met cel- en muismodellen van HGPS hebben overtuigend aangetoond dat de totale hoeveelheid gefarnesyleerd progerine en de verhouding van progerine tot volwassen lamin A de ernst van de ziekte bij progeria bepalen en een sleutelfactor zijn voor de levensduur. Lopende klinische onderzoeken evalueren daarom de werkzaamheid van geneesmiddelen die progerinefarnesylering bij HGPS-patiënten remmen. Het hoofddoel van dit project is om een methode te ontwikkelen om routinematig en nauwkeurig de progerine-expressie en het niveau van farnesylering, en de verhouding van progerine tot volwassen lamin A, in cellen van HGPS-patiënten te kwantificeren. Meting van deze parameters zal helpen bij het beoordelen van de effectiviteit van geneesmiddelen die gericht zijn op progerinefarnesylering, evenals die van toekomstige strategieën die zijn ontwikkeld om abnormale verwerking (splicing) van de LMNA mRNA, de oorzaak van HGPS bij de meeste patiënten. Een secundair doel is om pilotstudies uit te voeren voor de ontwikkeling van een high-throughput-strategie om mechanismen te identificeren die afwijkende LMNA splitsen.

Vicente Andrés behaalde zijn doctoraat in biologische wetenschappen aan de Universiteit van Barcelona (1990). Tijdens zijn postdoctorale opleiding aan het kinderziekenhuis van Harvard University (1991-1994) en het St. Elizabeth's Medical Center van Tufts University (1994-1995) leidde hij studies naar de rol van homeobox- en MEF2-transcriptiefactoren in processen van cellulaire differentiatie en proliferatie; en het was ook in deze periode dat hij interesse ontwikkelde in cardiovasculair onderzoek. Zijn carrière als onafhankelijk onderzoeker begon in 1995 toen hij werd benoemd tot universitair hoofddocent geneeskunde aan Tufts. Sindsdien hebben Dr. Andrés en zijn groep vasculaire remodellering bestudeerd tijdens atherosclerose en restenose na angioplastiek, en meer recentelijk onderzoeken ze de rol van de nucleaire envelop in de regulatie van signaaltransductie, genexpressie en celcyclusactiviteit bij cardiovasculaire aandoeningen en veroudering, met bijzondere nadruk op A-type lamines en Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS).

Nadat hij een positie als Tenured Research Scientist bij de Spaanse Nationale Onderzoeksraad (CSIC) had verkregen, keerde Dr. Andrés in 1999 terug naar Spanje om zijn onderzoeksgroep op te richten bij het Instituut voor Biogeneeskunde van Valencia, waar hij werkte als hoogleraar. Sinds 2006 is zijn groep lid van de Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). In september 2009 sloot hij zich aan bij het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). In 2010 ontving hij de Doctor Leon Dumont-prijs van de Belgische Vereniging voor Cardiologie.

Juli 2012 (startdatum 1 september 2012): Aan Dr. Samuel Benchimol, York University, Toronto, Canada: “Betrokkenheid van p53 bij de vroegtijdige veroudering van HGPS”

Dr. Benchimol heeft een lange staat van dienst op het gebied van p53-functie. Hij zal zijn expertise gebruiken om voort te bouwen op intrigerende voorlopige gegevens en nieuwe hypothesen te testen met betrekking tot de rol van p53 bij het bemiddelen van de voortijdige veroudering die wordt getoond door cellen van patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS). Het eerste doel is ontworpen om de hypothese te testen dat progerine replicatiestress veroorzaakt, wat op zijn beurt een verouderingsgroeistop uitlokt, en dat p53 stroomafwaarts van de door progerine geïnduceerde replicatiestress werkt. Dit doel wordt gevolgd door een meer mechanistisch doel dat is ontworpen om te bepalen hoe progerine en p53 samenwerken om een verouderingsreactie uit te lokken.

Juli 2012: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Specialty Award-amendement

Dr. Misteli's laboratorium probeert leidende verbindingen te identificeren voor HGPS-geneesmiddelenontwikkeling door screening van grote bibliotheken van chemische moleculen. De Specialty Award werd gebruikt om robotlaboratoriumapparatuur te kopen die nodig is voor deze studies.

Tom Misteli is een internationaal gerenommeerd celbioloog die pionierde in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. Hij is Senior Investigator en Associate Director bij het National Cancer Institute, NIH. De interesse van zijn laboratorium is om fundamentele principes van ruimtelijke genoomorganisatie te ontdekken en deze kennis toe te passen op de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij heeft talloze prijzen ontvangen, waaronder de Gold Medal of the Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor talloze nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redactieraden, waaronder Cel. Hij is de hoofdredacteur van Het tijdschrift voor celbiologie en van Huidige mening over celbiologie.

December 2011 (startdatum 1 maart 2012): Aan Dr. Thomas Dechat, PhD, Medische Universiteit van Wenen, Oostenrijk; “Stabiele membraanassociatie van progerine en implicaties voor pRb-signalering

A-type laminen zijn belangrijke structurele eiwitten van de kern in zoogdiercellen. Ze zijn de belangrijkste componenten van een filamenteus netwerk dat zich aan de binnenkant van de kernmantel bevindt en niet alleen vorm en mechanische stabiliteit aan de kern geeft, maar ook betrokken is bij essentiële cellulaire processen zoals DNA-replicatie en genexpressie. Naast hun lokalisatie aan de kernperiferie, is er een extra, meer dynamische pool van A-type laminen aanwezig in het kerninterieur, waarvan wordt aangenomen dat deze belangrijk is voor een goede celproliferatie en -differentiatie. In de afgelopen dertien jaar zijn meer dan 300 mutaties in het gen dat codeert voor A-type laminen in verband gebracht met verschillende menselijke ziekten, waaronder de vroegtijdige verouderingsziekte Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS). De moleculaire ziektemechanismen worden nog steeds slecht begrepen, wat de ontwikkeling van effectieve therapeutische strategieën belemmert. De mutatie in het A-type lamin-gen dat geassocieerd wordt met HGPS resulteert in de productie van een mutant lamin A-eiwit, progerine genoemd. In tegenstelling tot normale lamin A, is progerine stabiel verankerd aan het kernmembraan, wat de mechanische eigenschappen van de kern verandert. Onze werkhypothese stelt dat de membraanverankerde progerine ook de dynamische pool van lamins binnen het kerninterieur en dus celproliferatie en -differentiatie ernstig beïnvloedt.

Een doel van dit project is om de mechanismen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor het verankeren van progerine aan het kernmembraan en om manieren te vinden om deze membraanverankering specifiek te remmen met het vooruitzicht om de dynamische laminpool te redden en daarmee cellulaire fenotypes geassocieerd met HGPS terug te draaien. Eerdere bevindingen tonen aan dat deze dynamische pool van lamin in een complex met andere eiwitten celproliferatie reguleert via het retinoblastoomproteïne (pRb) pad. Ter ondersteuning van onze hypothese werd onlangs aangetoond dat in cellen van HGPS-patiënten het pRb-pad inderdaad is aangetast. In het tweede doel van ons project stellen we voor om de effecten van progerine op de regulatie, dynamiek en activiteiten van de mobiele, nucleoplasmatische lamin A-pool en de bijbehorende eiwitten en de impact ervan op pRb-signalering op moleculair niveau te bestuderen. De resultaten van ons onderzoek zullen naar verwachting licht werpen op de ziekteveroorzakende moleculaire mechanismen achter HGPS en kunnen helpen bij het identificeren van nieuwe medicijndoelen en medicijnen voor efficiëntere en doelgerichtere therapieën.

Dr. Dechat behaalde zijn MSc en PhD in biochemie aan de Universiteit van Wenen, Oostenrijk. Na een jaar als PostDoc bij de afdeling Neuromusculair onderzoek van de Medische Universiteit van Wenen, was hij van 2004 tot 2009 PostDoc in het laboratorium van Prof. Robert Goldman, Northwestern University, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois, waar hij werkte aan de structurele en functionele karakterisering van nucleaire lamines in gezondheid en ziekte met een focus op de mechanismen die leiden tot Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom als gevolg van de expressie van progerine. Sinds 2010 is hij universitair docent aan de Max F. Perutz Laboratories, Medische Universiteit van Wenen, waar hij de structurele en functionele eigenschappen van nucleoplasmatische A-type lamines en LAP2 bestudeert tijdens de celcyclus en bij verschillende ziekten die verband houden met mutaties in lamines A/C en LAP2.

December 2011 (startdatum 1 maart 2012): aan Maria Eriksson, PhD, Karolinska Instituut, Zweden; Analyse van de mogelijkheid voor omkering van de ziekte Progeria

In deze studie plant het laboratorium van Dr. Eriksson om hun recent ontwikkelde model voor progeria te gebruiken met expressie van de meest voorkomende LMNA-genmutatie in het bot. Ze hebben eerder aangetoond dat onderdrukking van de expressie van de progeriamutatie na de ontwikkeling van progeriahuidziekte leidde tot een bijna volledige omkering van het ziektefenotype (Sagelius, Rosengardten et al. 2008). De progressie van de progeriaziekte zal worden gemonitord in het botweefsel op verschillende tijdstippen na remming van de mutatie om de mogelijkheid van omkering van de ziekte te analyseren. Hun voorlopige resultaten duiden op verbeterde klinische symptomen en bieden hoop voor het identificeren van een mogelijke behandeling en genezing voor deze ziekte.

Dr. Eriksson behaalde haar MSc Moleculaire biologie aan de Universiteit van Umeå, Zweden in 1996, en haar PhD in Neurologie aan het Karolinska Institutet in 2001. Ze was een postdoctoraal onderzoeker aan het National Human Genome Research Institute, NationalInstitutes of Health 2001-2003, en is sinds 2003 PI/Research group leader en Assistant professor aan de afdeling Biosciences and Nutrition van het Karolinska Institute. Ze is ook Associate Professor in Medical Genetics aan het Karolinska Institute. Haar onderzoeksinteresses omvatten Progeria en genetische mechanismen van veroudering.

December 2011 (startdatum 1 maart 2012): Aan Colin L. Stewart D.Phil, Institute of Medical Biology, Singapore; “Definiëren van de moleculaire basis voor de achteruitgang van vasculair glad spierweefsel bij Progeria

Kinderen met Progeria sterven aan hart- en vaatziekten, hetzij een hartaanval of beroerte. In het afgelopen decennium is gebleken dat een belangrijk weefsel dat door Progeria wordt aangetast, de bloedvaten van het kind zijn. Progeria lijkt de spierwand van de bloedvaten te verzwakken door op de een of andere manier de gladde spiercellen te laten afsterven. Dit kan de bloedvaten niet alleen fragieler maken, maar stimuleert ook plaquevorming, wat leidt tot blokkering van het vat. Beide uitkomsten resulteren in het falen van de bloedvaten en, als dit in de hartvaten gebeurt, zal dit resulteren in een hartaanval.

Colin Stewart en zijn collega Oliver Dreesen zijn van plan om te onderzoeken hoe de defecte vorm van het nucleaire eiwit Lamin A (progerine) specifiek de groei en overleving van de gladde spiercellen in bloedvaten beïnvloedt. Met behulp van stamceltechnologie konden Colin en collega's stamcellen afleiden uit huidcellen die afkomstig waren van 2 kinderen met Progeria. Deze patiëntspecifieke stamcellen werden vervolgens omgezet in gladde spiercellen die leken op die van bloedvaten. Interessant genoeg produceerden deze gladde spiercellen enkele van de hoogste niveaus van progerine, vergeleken met andere celtypen, wat suggereert dat er een mogelijke reden is waarom bloedvaten ernstig worden aangetast bij Progeria. Gladde spiercellen met progerine vertoonden bewijs van schade aan het DNA in de celkern. Colin en Oliver zullen deze en andere cellen die afkomstig zijn van de stamcellen gebruiken om te begrijpen welk type DNA beschadigd is en welke biochemische processen, noodzakelijk voor de overleving van de gladde spiercellen, worden beïnvloed door progerine. Door gladde spiercellen van kinderen met Progeria rechtstreeks te bestuderen, hopen ze erachter te komen wat er precies misgaat met de cellen. Zo kunnen ze nieuwe procedures ontwikkelen om nieuwe medicijnen te testen die uiteindelijk kunnen helpen bij de behandeling van getroffen kinderen.

Colin Stewart ontving zijn D. Phil van de Universiteit van Oxford, waar hij interacties tussen teratocarcinomen, de voorlopers van ES-cellen, en vroege muizenembryo's bestudeerde. Na postdoctoraal werk met Rudolf Jaenisch in Hamburg, was hij stafwetenschapper bij EMBL in Heidelberg. Daar speelde hij een belangrijke rol bij het ontdekken van de rol van de cytokine LIF bij het in stand houden van muizen-ES-cellen. Hij begon ook zijn interesse in de nucleaire lamines en nucleaire architectuur in ontwikkeling. Hij zette zijn studies naar de lamines, stamcellen en genomische imprinting voort na verhuizing naar het Roche Institute of Molecular Biology in New Jersey. In 1996 stapte hij over naar het ABL-onderzoeksprogramma in Frederick, Maryland en in 1999 werd hij benoemd tot hoofd van het laboratorium voor kanker en ontwikkelingsbiologie van het National Cancer Institute. In het laatste decennium richtte hij zich op de functionele architectuur van de celkern in stamcellen, regeneratie, veroudering en ziekte, met name met betrekking tot hoe de nucleaire functies worden geïntegreerd met de cytoskeletdynamiek in ontwikkeling en ziekte. Sinds juni 2007 is hij senior hoofdonderzoeker en assistent-directeur van het Institute of MedicalBiology in het Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen is momenteel Senior Research Fellow bij het Institute of Medical Biology in Singapore. Na het behalen van zijn bachelordiploma in Bern, Zwitserland, bekleedde Oliver onderzoeksposities bij het Pasteur Institute in Parijs en de University of California, San Diego. Hij behaalde zijn PhD aan de Rockefeller University in New York, waar hij de structuur en functie van chromosoomuiteinden (telomeren) bestudeerde tijdens antigene variatie in Afrikaanse trypanosomen. Zijn huidige onderzoeksinteresses richten zich op de rol van telomeren bij menselijke ziekten, veroudering en cellulaire herprogrammering.

September 2011 (startdatum 1 januari 2012): Aan Dr. Dylan Taatjes, Universiteit van Colorado, Boulder, CO: Vergelijkende metabole profilering van HGPS-cellen en evaluatie van fenotypische veranderingen bij modulatie van belangrijke metabolieten

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) is een zeldzame en slopende ziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het lamin A-eiwit. Eerdere studies hebben de mutaties in lamin A geïdentificeerd die de ziekte veroorzaken en hebben de afwijkende functie ervan geëvalueerd in menselijke cellen en in muismodellen van HGPS. Deze informatie, gekoppeld aan genoombrede expressiestudies waarin HGPS-cellen worden vergeleken met die van niet-aangetaste individuen, heeft ons begrip van deze ziekte enorm vergroot. Een gebied dat is verwaarloosd in HGPS-onderzoek is een grondige analyse van de metabolische veranderingen die optreden in HGPS-cellen ten opzichte van gezonde controles. Metabole afwijkingen gaan gepaard met veel menselijke ziekten (bijv. atherosclerose, diabetes en kanker), en klinische evaluatie van HGPS suggereert chronische afwijkingen in fundamentele metabolische routes.

Cellulaire metabolieten vertegenwoordigen de biochemicaliën die - samen met eiwitten en nucleïnezuren - het volledige repertoire van moleculen in een cel vormen. Als zodanig zijn metabolische veranderingen aantoonbaar net zo belangrijk als veranderingen in genexpressie in de pathogenese van ziekten. Het opkomende veld van "metabolomics" heeft inderdaad al veel belangrijke ontdekkingen opgeleverd die enkele metabolieten specifieke menselijke ziekten, waaronder leukemie en gemetastaseerde prostaatkanker. Daarom zou identificatie van de metabolieten en metabolische routes die worden gewijzigd in HGPS inzicht moeten bieden in de pathogenese van de ziekte en mogelijk geheel nieuwe therapeutische strategieën blootleggen. Dit is met name relevant voor HGPS, aangezien talrijke celgebaseerde en in vivo-onderzoeken hebben aangetoond dat lamin A-mutaties geen onomkeerbare schade veroorzaken en dat cellulaire HGPS-fenotypes, indien correct behandeld, daadwerkelijk kunnen worden geëlimineerd.

Na het voltooien van een uitgebreide, vergelijkende screening van de metabolieten aanwezig in cellen afkomstig van gezonde donoren en HGPS-patiënten, zullen vervolgbiochemische en celgebaseerde assays vaststellen of belangrijke metabolieten die in de screening zijn geïdentificeerd HGPS-fenotypes in gezonde cellen kunnen induceren, of HGPS-fenotypes in zieke cellen kunnen omkeren. Bijgevolg zal deze studie niet alleen onthullen hoe HGPS-geassocieerde lamin A-mutaties wereldwijde metabolische paden in menselijke cellen beïnvloeden, het zal ook beginnen te evalueren of het richten op deze paden een effectieve benadering voor therapeutische interventie vertegenwoordigt.

Het Taatjes lab combineert expertise in biochemie, proteomics en cryo-elektronenmicroscopie om de fundamentele mechanismen te bestuderen die de menselijke genexpressie reguleren. Het lab implementeert ook genoom-brede en metabolomics-benaderingen om mechanistische bevindingen te koppelen aan fysiologische consequenties. Metabolomics-studies in het Taatjes lab, in combinatie met mechanistische studies met een p53-isovorm die versnelde veroudering veroorzaakt, dienen als basis voor deze HGPS-studie.

Juni 2011 (startdatum 1 januari 2012): aan Jan Lammerding, PhD, Weill Institute for Cell and Molecular Biology van de Cornell University, Ithaca, NY; Disfunctie van gladde spiercellen in de bloedvaten bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom

Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor laminen A en C. Kinderen met HGPS ontwikkelen haaruitval, botdefecten, verlies van vetweefsel en andere tekenen van versnelde veroudering voordat ze in hun vroege tienerjaren bezwijken aan een beroerte of myocardinfarct. Post-mortem studies onthullen een dramatisch verlies van vasculaire gladde spiercellen in de grotere bloedvaten van HGPS-patiënten. Vasculaire gladde spiercellen zijn cruciaal voor de normale functie van bloedvaten en verlies van vasculaire gladde spiercellen kan de drijvende kracht vormen achter de dodelijke cardiovasculaire ziekte bij HGPS.

We hebben eerder aangetoond dat huidcellen van HGPS-patiënten gevoeliger zijn voor mechanische stress, wat resulteert in verhoogde celdood bij herhaalde rek. In dit project zullen we testen of een verhoogde gevoeligheid voor mechanische stress ook verantwoordelijk is voor het progressieve verlies van vasculaire gladde spiercellen bij HGPS, aangezien grote bloedvaten worden blootgesteld aan herhaalde vaatbelasting bij elke hartslag. Gecombineerd met een verminderde aanvulling van de beschadigde cellen, zou de verhoogde mechanische gevoeligheid kunnen leiden tot het progressieve verlies van vasculaire gladde spiercellen en de ontwikkeling van hart- en vaatziekten bij HGPS.

Om het effect van mechanische stress op vasculaire gladde spiercellen in vivo te bestuderen, zullen we chirurgische procedures gebruiken om de bloeddruk lokaal te verhogen of om vasculaire verwondingen in grote bloedvaten te creëren en vervolgens het effect op overleving en regeneratie van vasculaire gladde spiercellen in een muismodel van HGPS en in gezonde controles te vergelijken. Inzichten verkregen uit deze studies zullen nieuwe informatie opleveren over de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de cardiovasculaire ziekte bij HGPS en kunnen nieuwe aanwijzingen bieden voor de ontwikkeling van therapeutische benaderingen.

Dr. Lammerding is universitair docent aan de Cornell University op de afdeling Biomedische Technologie en het Weill Institute for Cell and Molecular Biology. Voordat hij in 2011 naar de Cornell University verhuisde, werkte Dr. Lammerding als universitair docent op de afdeling Geneeskunde van de Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital en was hij docent aan het Massachusetts Institute of Technology. Het Lammerding-laboratorium bestudeert subcellulaire biomechanica en de cellulaire signaalrespons op mechanische stimulatie, met een specifieke focus op hoe mutaties in nucleaire envelopproteïnen zoals lamines cellen gevoeliger kunnen maken voor mechanische stress en hun mechanotransductiesignalering kunnen beïnvloeden. Inzichten die uit dit werk worden verkregen, kunnen leiden tot een beter begrip van het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan verschillende laminopathieën, een diverse groep ziekten waaronder het Hutchison-Gilford progeriasyndroom, Emery-Dreifuss spierdystrofie en familiale partiële lipodystrofie.

December 2010 (startdatum 1 april 2011): Aan Robert D. Goldman, PhD, Northwestern University Medical School, Chicago, IL; Een rol voor B-type laminen bij progeria

De A- en B-type nucleaire lamines zijn eiwitten die zich in de celkern bevinden. Deze eiwitten vormen afzonderlijke, maar interacterende structurele netwerken in de celkern. De lamines zijn essentieel voor het bepalen van de grootte, vorm en mechanische eigenschappen van de celkern; en ze vormen een intranucleair raamwerk voor het organiseren van chromosomen. We hebben ontdekt dat wanneer één laminenetwerk wordt gewijzigd door een mutatie die leidt tot een storing, het andere ook wordt gewijzigd. Hoewel de typische en atypische vormen van Hutchinson Gilford Progeria Syndroom worden veroorzaakt door verschillende mutaties in het nucleaire lamine A-gen, hebben we ontdekt dat de B-type laminenetwerken in de cellen van progeriapatiënten ook abnormaal zijn gewijzigd. De B-type lamines worden tot expressie gebracht in alle somatische cellen vanaf de bevruchting en het is bekend dat ze belangrijk zijn bij het reguleren van veel nucleaire functies, waaronder DNA-replicatie en gentranscriptie. Toch is er weinig aandacht besteed aan de lamine B-isovormen en hun rol in progeria. In dit voorstel is ons doel om de effecten te bepalen van de expressie van progerine, de meest voorkomende mutante vorm van lamin A, en andere atypische progeria lamin A mutaties op de expressie, structuur en functie van de B-type lamins. Onze voorlopige studies suggereren dat veranderingen in de B-type lamin netwerken belangrijke mediatoren zijn van de cellulaire pathologie in HGPS, vanwege hun interacties met A-type lamins. We zullen veranderingen in de B-type lamins in progeria patiëntcellen en hun relaties met celgroeidefecten en vroegtijdige veroudering onderzoeken. We zullen ook de effecten van farnesyltransferase-remming op de expressie, modificatie en stabiliteit van de B-type lamins onderzoeken. Dit is belangrijk omdat B-type lamins normaal gesproken stabiel gefarnesyleerd zijn. Deze voorgestelde studies zijn bijzonder actueel gezien de lopende klinische proeven met progeria patiënten die medicijnen gebruiken die proteïnefarnesylering remmen. Onze studies beloven nieuwe inzichten te bieden in de moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de vroegtijdige veroudering van cellen bij patiënten met deze verwoestende ziekte. De resultaten van ons onderzoek moeten inzicht geven in aanvullende potentiële doelen die in overweging moeten worden genomen bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor HGPS-patiënten.

Robert D. Goldman, PhD, is de Stephen Walter Ranson Professor en voorzitter van de afdeling Cel- en Moleculaire Biologie aan de Feinberg School of Medicine van de Northwestern University in Chicago. Dr. Goldman behaalde zijn PhD in biologie aan de Princeton University en deed postdoctoraal onderzoek aan de University of London en aan het MRC Institute of Virology in Glasgow. Hij was werkzaam op de faculteiten van de Case Western Reserve University, Carnegie-Mellon University en was gastwetenschapper bij het Cold Spring Harbor Laboratory voordat hij bij Northwestern kwam. Hij wordt algemeen erkend als een autoriteit op het gebied van de structuur en functie van de nucleoskeletale en cytoskeletale intermediaire filamentsystemen. Begin jaren 80 raakte hij gefascineerd door de ontdekking dat lamines de nucleaire vorm van intermediaire filamenten waren. Sindsdien heeft zijn onderzoekslaboratorium aangetoond dat de nucleaire lamines bepalend zijn voor de grootte en vorm van de kern en dat ze van cruciaal belang zijn bij de demontage en hermontage van de kern tijdens celdeling. Zijn onderzoeksgroep heeft verder aangetoond dat de lamins zich verzamelen tot een moleculair geraamte binnen de celkern, vereist voor DNA-replicatie, transcriptie en chromatine-organisatie. De laatste jaren heeft zijn interesse in de lamins zich gericht op de impact van lamin A-mutaties die aanleiding geven tot de vroegtijdige verouderingsziekte Hutchinson Gilford Progeria Syndroom en andere atypische vormen van progeria. Dit heeft geleid tot zijn onderzoek naar het bepalen van de rol van lamins in chromosoomorganisatie, in het reguleren van de epigenetische modificaties van chromatine en in celproliferatie en veroudering.

Dr. Goldman is Fellow van de American Association for the Advancement of Science (AAAS) en heeft de Ellison Medical Foundation Senior Scholar en NIH MERIT Awards ontvangen. Hij is een productieve schrijver, heeft talloze volumes geredigeerd voor de Cold Spring Harbor Laboratory Press en is Associate Editor voor het FASEB Journal en Molecular Biology of the Cell. Hij is verkozen voor talloze functies in wetenschappelijke genootschappen, waaronder de Board of Directors van de AAAS, de Council and President van de American Society for Cell Biology, en was President van de American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs. Hij heeft gediend in talloze beoordelingscommissies voor de American Cancer Society en de NIH, is directeur van het Whitman Center of the Marine Biological Laboratory en wordt regelmatig uitgenodigd om internationale bijeenkomsten te organiseren en te spreken, zowel hier als in het buitenland.

December 2010: Aan John Graziotto, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Opruiming van progerine-eiwit als therapeutisch doelwit bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) wordt veroorzaakt door een mutatie in het lamin A-gen, wat resulteert in de productie en accumulatie van het gemuteerde ziekte-eiwit genaamd progerine. Omdat dit eiwit accumuleert, is het bepalen hoe het wordt afgebroken belangrijk vanuit een therapeutisch standpunt. De focus van dit werk is om de cellulaire klaringspaden te bepalen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van het progerine-eiwit. Met behulp van deze informatie hopen we die paden te kunnen manipuleren om progerine-klaring te vergemakkelijken, met als doel om huidige of toekomstige therapieën voor HGPS te verbeteren.

Dr. Graziotto is een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Neurologie van het Massachusetts General Hospital. Hij werkt momenteel in het laboratorium van Dr. Dimitri Krainc. Een belangrijke focus van het lab is de studie van neurodegeneratieve aandoeningen waarbij gemuteerde eiwitten zich ophopen en aggregaten vormen. Het laboratorium bestudeert de opruimingsmechanismen van deze eiwitten om modificatoren van deze paden te identificeren die kunnen leiden tot toekomstige doelen voor behandeling.

December 2010 (startdatum 1 april 2011): Aan Tom Glover PhD, U Michigan, Ann Arbor, MI; “Identificatie van genen voor progeria en vroegtijdige veroudering door exoomsequentiebepaling”.

"Progeria" beschrijft een aantal aandoeningen die verschillende aspecten van vroegtijdige veroudering of segmentale progeria vertonen. Deze omvatten HGPS en MAD, beide met LMNA-mutaties, en de DNA-herstelstoornissen Cockayne en Werner syndromen. Daarnaast zijn er een aantal gevallen van "atypische" progeria met overlappende maar verschillende kenmerken. PRF heeft cellijnen en/of DNA verzameld van 12 van dergelijke gevallen van atypische progeria, wat het grootste cohort ooit is. DNA's zijn onderzocht op LMNA-exonmutaties en er werden er geen gevonden, en ze worden momenteel getest op ZMPSTE-mutaties in het laboratorium van Dr. Glover. Bovendien hebben ze fenotypes die verschillen van klassieke Werner en Cockayne syndromen. Daarom hebben deze individuen mutaties in unieke progeriagenen. Aangezien de meeste van dergelijke gevallen sporadisch zijn, is dit een ontmoedigende taak geweest. De afgelopen jaren is er echter enorme technische vooruitgang geboekt op het gebied van DNA-sequencing. Sequentiebepaling van het gehele genoom, of “exoomsequentiebepaling”, is succesvol gebruikt om mutante genen te identificeren voor een aantal monogenetische eigenschappen, waaronder het Miller-syndroom, het Kabuki-syndroom, niet-specifieke mentale retardatie, het Perrault-syndroom en vele andere, met tal van andere lopende onderzoeken, waaronder veel onderzoeken naar de nieuwe mutaties. Dit is een krachtig hulpmiddel voor genidentificatie en het wordt voorspeld dat we in de komende jaren de genetische oorzaak van de meeste monogenetische eigenschappen zullen begrijpen.

Gezien deze technologische vooruitgang en de beschikbaarheid van vergelijkbare patiënten, veronderstelt Dr. Glover dat mutaties die verantwoordelijk zijn voor atypische progeria kunnen worden geïdentificeerd door volledige exomesequentie van deze patiëntmonsters. Het identificeren van deze mutaties is essentieel voor het begrijpen van de etiologie van de ziekte, het ontwikkelen van effectieve behandelingen en het ontwikkelen van kennis over kruisende en interacterende moleculaire en cellulaire paden in de progeria's en normale veroudering. Dit is echter een uitdaging, aangezien dit blijkbaar allemaal de novo-mutaties zijn en de fenotypes heterogeen zijn. De directe uitkomst van deze studie zal de ontdekking zijn van 7-15 nieuwe, waarschijnlijk schadelijke mutaties voor elke familie die worden gedeeld door getroffen familieleden en die uniek kunnen zijn voor de familie. De gezamenlijke analyse van deze genen in 6-12 families kan heel goed gevallen onthullen van verschillende schadelijke allelen van hetzelfde gen, of verschillende defecten in hetzelfde functionele pad, die in meerdere families voorkomen, en zo de eerste glimp bieden van nieuwe kandidaatgenen/paden voor progeria. Als de bevindingen succesvol zijn, kunnen ze een grote impact hebben en niet alleen direct relevant zijn voor de getroffen patiënt, maar ook, vanwege de overlappende kenmerken, voor andere vormen van progeria, waaronder HGPS, en voor normaal verouderingsproces.

Dr. Glover is hoogleraar aan de afdeling Humane Genetica en Kindergeneeskunde van de Universiteit van Michigan. Hij is de auteur van meer dan 120 onderzoekspublicaties en boekhoofdstukken. Dr. Glover is al meer dan tien jaar actief betrokken bij Progeria-onderzoek en is sinds de oprichting in 2004 lid van het PRF Medical Research Committee. Zijn laboratorium was betrokken bij de onderzoeksinspanningen die voor het eerst LMNA-genmutaties in HGPS identificeerden en bij het aantonen dat farnyslyeringsremmers nucleaire afwijkingen van HGPS-cellen kunnen omkeren, wat de deur opende voor klinische proeven. Een belangrijk interessegebied van zijn laboratorium zijn de mechanismen en gevolgen van genoominstabiliteit bij menselijke genetische ziekten. Huidige inspanningen zijn gericht op het begrijpen van de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij het produceren van mutaties van het aantal kopieën (CNV) in het menselijk genoom. Dit is een veelvoorkomende maar pas recent erkende vorm van mutatie die belangrijk is bij normale menselijke variatie en talrijke genetische ziekten. In tegenstelling tot andere vormen van mutatie is echter niet volledig begrepen hoe ze worden gevormd en welke genetische en omgevingsrisicofactoren hierbij betrokken zijn.

December 2010 (startdatum 1 maart 2011): Aan Yue Zou, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN; Moleculaire mechanismen van genoominstabiliteit in HGPS

Het doel van dit project is om de moleculaire basis van replicatieafwijkingen en genoominstabiliteit in Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS)-cellen te definiëren. HGPS is een dominante vroegtijdige verouderingsziekte en patiënten met de ziekte hebben een gemiddelde levensduur van slechts 13 jaar. De ziekte wordt veroorzaakt door een puntmutatie op 1822 of 1824 in exon 11 van het lamin A-gen, wat resulteert in sporadische productie van een lamin A-mutant-eiwit met 50 intern afgeknotte aminozuren, genaamd progerine. Lamine A is een belangrijk intern onderdeel van de kernmembraan en het skelet van cellen en de aanwezigheid van progerine leidt tot abnormale nucleaire morfologie en genoominstabiliteit in HGPS-cellen. Interessant genoeg hebben recente studies aangetoond dat progerine ook wordt geproduceerd bij normaal verouderende individuen en dat het niveau ervan met de leeftijd lijkt toe te nemen met gemiddeld 3% per jaar in kransslagaders. Deze toename komt overeen met veel aspecten van cardiovasculaire pathologie bij zowel HGPS- als geriatrische patiënten, wat duidt op een potentieel belangrijke rol van progerine bij veroudering en verouderingsgerelateerde ziekten zoals kanker en hart- en vaatziekten.

Hoewel de genetische oorzaak van HGPS bekend is, zijn de moleculaire mechanismen waarmee de werking van progerine leidt tot fenotypes die verband houden met vroegtijdige veroudering, nog lang niet duidelijk. Wij en anderen hebben onlangs aangetoond dat HGPS een fenotype heeft van genoominstabiliteit, veroorzaakt door cellulaire accumulatie van DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's). DSB-accumulatie is ook een veelvoorkomende oorzaak van systemische veroudering. We ontdekten ook dat Xeroderma Pigmentosum groep A (XPA) is verkeerd gelokaliseerd naar DSB-sites in HGPS-cellen, wat leidt tot remming van DSB-reparatie. Uitputting van XPA in HGPS-cellen herstelt DSB-reparatie gedeeltelijk. Op basis van deze bevindingen veronderstellen we dat de DNA-schadeaccumulatie in HGPS waarschijnlijk te wijten is aan afwijkende activiteiten bij replicatievorken die onherstelbare DSB's genereren, wat leidt tot vroege replicatiearrestatie of replicatieve senescentie. Gezien het feit dat HPGS-cellen worden gekenmerkt door vroege replicatiearrestatie en voortijdige replicatieve senescentie, kan het onthullen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de defecte activiteiten bij replicatievorken een sleutel zijn om de oorzaken van HGPS-fenotypes te begrijpen. Het begrip zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën voor de behandeling van de ziekte door in te grijpen in de ziekteveroorzakende moleculaire paden. Aan de andere kant is het algemeen bekend dat HGPS-patiënten kankervrij lijken te zijn. Hoewel het mechanisme onbekend blijft, kan het worden toegeschreven aan de voortijdige replicatieve senescentie van HPGS. In dit onderzoeksproject zullen we de moleculaire basis van DSB-accumulatie in HGPS bepalen met de focus op het begrijpen hoe DNA-schade wordt geproduceerd bij replicatievorken. Vervolgens zullen we bepalen of progerine interageert met DNA-replicatiefactoren en hoe de interactie de replicatieafwijkingen veroorzaakt.

Dr. Zou is hoogleraar aan de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie van Quillen College of Medicine aan de East Tennessee State University. Hij behaalde zijn doctoraat in Biofysica in 1991 aan de Clark University. Dr. Zou's onderzoek is voornamelijk gericht op het begrijpen van de genoominstabiliteit bij kanker en gerelateerde paden, waaronder DNA-reparatie en DNA-schadecontrolepunten. Hij is onlangs geïnteresseerd geraakt in genoominstabiliteit en DNA-schadereacties bij progeria veroorzaakt door defecte rijping van prelamine A, met name Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom, en zijn groep heeft interessante bevindingen gedaan over de moleculaire mechanismen van genoominstabiliteit bij HGPS.

December 2010 (startdatum 1 januari 2011): Aan Kan Cao, PhD, University of Maryland, College Park, MD; Rapamycine keert cellulair fenotype om en verbetert de verwijdering van mutante eiwitten bij het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom

Dr. Cao's werk zal het effect van Everolimus op HGPS-cellen onderzoeken, alleen of in combinatie met Lanafarnib. Deze studie zal de evaluatie van zowel het therapeutische potentieel als de mechanistische basis voor een dergelijke combinatorische therapeutische benadering mogelijk maken.

Dr. Cao is assistent-professor bij de afdeling Celbiologie en Moleculaire Genetica aan de University of Maryland. Dr. Cao's lab is geïnteresseerd in het bestuderen van cellulaire mechanismen in progeria en normale veroudering.

Juni 2010 (startdatum 1 oktober 2010): Aan Evgeny Makarov, PhD, Brunel University, Uxbridge, Verenigd Koninkrijk; Identificatie van de LMNA-splicingregulatoren door vergelijkende proteomics van de spliceosomale complexen.

De onderzoeksinteresses van Dr. Makarov liggen op het gebied van precursor messenger RNA (pre-mRNA) splicing. Pre-mRNA splicing is een cellulair proces waarbij niet-coderende sequenties (introns) worden verwijderd en coderende sequenties (exonen) worden samengevoegd om mRNA te genereren voor eiwitproductie. Pre-mRNA splicing lijkt enigszins op filmbewerking: als het niet goed wordt gedaan, kunnen twee niet-overeenkomende scènes in één aflevering aan elkaar worden geplakt, wat geen zin zou hebben. Bij splicing wordt het verkeerde mRNA geproduceerd als exon-introngrenzen (splice-sites) niet correct worden geïdentificeerd. Hieruit wordt een defect eiwit gesynthetiseerd en dit kan ziekte veroorzaken. Om de analogie door te trekken, een filmscenario wordt drastisch veranderd door de selectie van scènes; op dezelfde manier kan pre-mRNA in een levende cel op verschillende manieren worden verwerkt via het alternatieve gebruik van verschillende splice-sites. Dit fenomeen wordt alternatieve splicing genoemd en maakt de productie van meerdere eiwitten uit één enkel gen mogelijk. Dr. Makarov richt zich momenteel op de studie van ziektegerelateerde alternatieve splicing. Het belangrijkste lopende project is de studie van de verouderingsgerelateerde pre-mRNA-splicing van het menselijke LMNA-gen, dat codeert voor lamin A- en C-eiwitten, en met name de afwijkende splicing die de vroegtijdige veroudering van Hutchinson Gilford Progeria Syndrome-patiënten veroorzaakt. Het doel is om de eiwitten te identificeren die de specifieke splicing-uitkomsten moduleren, die op hun beurt waarschijnlijk de snelheid van het verouderingsproces beïnvloeden. In dit opzicht kan de farmaceutische targeting van de eiwitten die in het voorgestelde onderzoek zijn geïdentificeerd — remming van hun functie door kleine interacterende moleculen — leiden tot de ontdekking van nieuwe medicijnen die het verouderingsproces kunnen vertragen. De andere lopende projecten zijn: (i) De studie van SCLC (kleincellige longkanker) geassocieerde alternatieve splicing van actinine-4 pre-mRNA; (ii) De hTERT-alternatieve splicing-regulatie als een potentiële therapeutische modaliteit voor kanker.

Dr. Makarov werd geboren en groeide op in Leningrad, USSR, waar hij ook afstudeerde aan de Leningrad Polytechnical University, Department of Biophysics, in 1980. Hij behaalde zijn Ph.D.-graad in Molecular Biology aan het Leningrad Nuclear Physics Institute, Department of Molecular and Radiation Biophysics, USSR in 1986 voor de studie van moleculaire mechanismen van proteïnebiosynthese. Toen het IJzeren Gordijn werd opgeheven, kreeg hij de kans om naar het buitenland te gaan en werkte hij drie jaar in de Verenigde Staten van 1990-1993 (Washington University, St. Louis en UC Davis), waar hij de studie van RNA-verwerking in bacteriën voortzette. In 1993 verhuisde hij naar Europa en begon te werken aan de Ecole Normale Supérieure, Parijs, Frankrijk, waar hij de efficiëntie van translatie-initiatie bestudeerde. Op dat moment begon hij te denken aan het toepassen van zijn experimentele ervaring uit de studie van prokaryotische translatie op meer gecompliceerde, snel ontwikkelende gebieden van eukaryotische genexpressie. Zo zette hij sinds 1994 zijn onderzoeksinteresses voort op het gebied van pre-mRNA-splicing. In 1997 kreeg Dr. Makarov een zeldzame kans om zich aan te sluiten bij een van de grootste laboratoria op het gebied van RNA-verwerking, het laboratorium van Reinhard Lührmann in Duitsland, waar baanbrekend werk werd verricht in de isolatie van de kleine nucleaire ribonucleoproteïnedeeltjes. Zijn werk werd voortgezet in het laboratorium van Lührmann tot 2005 en de nadruk van zijn onderzoek lag op de zuivering en karakterisering van de spliceosomen. In 2007 werd Dr. Makarov aangesteld als docent aan de afdeling Biowetenschappen van de Brunel University in West-Londen, waar zijn huidige onderzoek zich richt op ziektegerelateerde alternatieve splicing.

Oktober 2009: aan Jason D. Lieb, PhD, University of North Carolina, Chapel Hill NC; Interacties tussen genen en lamin A/progerine: een venster naar het begrijpen van de pathologie en behandeling van Progeria

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door een mutatie in het lamin A-gen, wat resulteert in de productie van een verkort eiwit genaamd progerine. Lamine A speelt normaal gesproken een belangrijke rol bij het handhaven van de organisatie van de celkern, en de mutatie die progerine creëert, kan resulteren in een desorganisatie die leidt tot veranderingen in genregulatie en uiteindelijk HGPS. Het is echter niet bekend welke genen interacteren met lamin A in normale cellen, of met progerine in de cellen van HGPS-patiënten. Wij veronderstellen dat abnormale binding of dissociatie van genen met lamin A of progerine in HGPS-cellen leidt tot misregulatie van genen, wat uiteindelijk leidt tot HGPS. Om te achterhalen welke genen interacteren met normale lamin A en progerine in het hele genoom, zal Dr. Lieb een techniek uitvoeren die ChIP-seq wordt genoemd. Eerst wil hij genen identificeren die abnormaal binden aan of loskomen van lamin A of progerine in HGPS-cellen. Ten tweede zal hij ChIP-seq uitvoeren in HGPS-cellen die behandeld zijn met een farnesyltransferase-remmer (FTI), die gedeeltelijke werkzaamheid vertoont bij de behandeling van HGPS-symptomen in muismodellen. Dit experiment zal onthullen welke geninteracties abnormaal blijven, zelfs na FTI-behandeling. De gegevens zullen zijn team in staat stellen om signaalpaden te voorspellen die verantwoordelijk kunnen zijn voor HGPS en de aanhoudende HGPS-symptomen die gemeld worden in FTI-behandelde muismodellen, en zullen een aanwijzing geven voor nieuwe medicijnen en behandelingen voor HGPS-patiënten.

Dr. Lieb is universitair hoofddocent bij de afdeling Biologie en het Carolina Center for Genome Sciences. De projecten in zijn laboratorium worden verenigd door het wetenschappelijke doel om relaties te begrijpen tussen DNA-verpakking, transcriptiefactortargeting en genexpressie. Ze gebruiken drie biologische systemen: S. cerevisiae (bakkersgist) om basismoleculaire mechanismen aan te pakken; C. elegans om het belang van die mechanismen in een eenvoudig meercellig organisme te testen; en (3) cellijnen en klinische monsters om chromatinefunctie in menselijke ontwikkeling en ziekte direct te onderzoeken. De experimenten worden uitgevoerd door postdoctoraal onderzoeker Dr. Kohta Ikegami, die is opgeleid als doctoraalstudent aan de Universiteit van Tokio.

Oktober 2009: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Identificatie van kleine moleculaire modulatoren van LMNA-splicing

Dr. Misteli en zijn team ontwikkelen nieuwe therapeutische strategieën voor Progeria. Het werk van zijn groep richt zich op het verstoren van de productie van het progerine-eiwit met behulp van zeer specifieke moleculaire hulpmiddelen en het vinden van nieuwe kleine moleculen om de schadelijke effecten van progerine in patiëntencellen tegen te gaan. Deze inspanningen zullen leiden tot een gedetailleerd celbiologisch begrip van Progeria-cellen en ons dichter bij een moleculair gebaseerde therapie voor Progeria brengen.

Dr. Misteli is een Senior Investigator bij het National Cancer Institute, waar hij leiding geeft aan de Cell Biology of Genomes Group en het NCI Cellular Screening Initiative. Hij is lid van het NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Dr. Misteli is een pionier op het gebied van technologie om de functie van genen in levende cellen te analyseren en zijn werk heeft fundamentele inzichten in de functie van het genoom opgeleverd. Dr. Misteli heeft talloze nationale en internationale prijzen ontvangen voor zijn werk en hij vervult talloze adviserende en redactionele functies.

Augustus 2009: aan William L. Stanford, PhD, Universiteit van Toronto, Canada
Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) uit fibroblasten van HGPS-patiënten om het moleculaire mechanisme te verduidelijken dat verband houdt met de afnemende vasculaire functie

iPS-cellen, of geïnduceerde pluripotente stamcellen, zijn cellen die begonnen als een volwassen celtype dat gemakkelijk te verkrijgen en te kweken is in het laboratorium, en die worden behandeld met biochemische "signalen" die de genetische machinerie van de cellen signaleren om ze te veranderen in onvolgroeide stamcellen. Deze stamcellen krijgen vervolgens extra biochemische "signalen" om opnieuw te rijpen, maar niet in hun oorspronkelijke celtype. Een huidcel (volgroeid) kan bijvoorbeeld eerst worden omgezet in een stamcel (onvolgroeid) en vervolgens in een vasculaire cel (volgroeid). Deze geavanceerde technologie is van groot belang voor Progeria-onderzoek, waar we geen levende menselijke bloedvaten, hart- en botcellen van kinderen met Progeria kunnen verkrijgen voor onderzoek. Het vermogen om een Progeria-huidcel, die gemakkelijk is gekweekt in de PRF Cell and Tissue Bank, te nemen en een Progeria-bloedvatcel te creëren, stelt ons in staat om hartziekten bij Progeria op geheel nieuwe manieren te bestuderen.

Deze cellen zullen waardevol zijn voor het doel van bankieren en distributie aan leden van de Progeria onderzoeksgemeenschap voor basisstudies en medicijnontwikkeling. Dr. Stanford zal meerdere Progeria iPS-cellen ontwikkelen om Progeria vasculaire ziekte stamcellen (VSMC) te modelleren, die ernstig uitgeput zijn in Progeria.

Dr. Stanford is een Canada Research Chair in Stem Cell Bioengineering & Functional Genomics, en Associate Professor & Associate Director van het Institute of Biomaterials & Biomedical Engineering aan de University of Toronto. Hij is ook de co-wetenschappelijk directeur van de Ontario Human iPS Cell Facility. Zijn laboratorium is gericht op fundamenteel en toegepast onderzoek in stamcelbiologie, weefseltechniek en het modelleren van menselijke ziekten met behulp van muismutagenese en patiëntspecifieke iPS-cellen.

Juli 2009: aan Jakub Tolar, Universiteit van Minnesota, Minneapolis, MN
Correctie van door menselijke progeria geïnduceerde pluripotente cellen door homologe recombinatie

Het laboratorium van Dr. Tolar heeft aangetoond dat allogene celtherapie met mesenchymale stamcellen de overleving in het Progeria-muismodel kan verlengen, wat suggereert dat celtherapie van voordeel kan zijn voor kinderen met Progeria. De kinderen hebben echter een abnormale DNA-reparatie en als zodanig wordt verwacht dat ze aanzienlijke toxiciteiten ervaren met de chemoradiotherapie die nodig is voor de inplanting van cellen van niet-verwante donoren. Daarom zal Dr. Tolar dergelijke toxiciteit beperken door genetisch gecorrigeerde cellen te ontwikkelen van de Progeria-kinderen zelf, waarbij hij het nieuwe concept van iPS-cellen van Progeria-patiënten combineert met de opkomende technologie voor gencorrectie gemedieerd door zinkvingernucleasen. Op deze manier wil hij een platform creëren voor klinische vertaling van veiligere stamcelgentherapie met nageslachtceltypen van iPS-cellen als definitieve behandeling voor kinderen met Progeria.

Dr. Tolar is universitair docent en behandelend arts aan de Universiteit van Minnesota in de afdelingen Pediatrische Hematologie-Oncologie en Pediatrische Bloed- en Marrow Transplantatie. Dr. Tolar's onderzoek richt zich op het gebruik van stamcellen uit beenmerg en gentherapie voor correctie van genetische ziekten en het verbeteren van de uitkomst van bloed- en beenmergtransplantatie.

September 2008 (startdatum januari 2009): Aan Kris Noel Dahl, PhD, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, PA
“Kwantificering van progerine-rekrutering naar membranen”

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) ontstaat door een abnormale associatie van een gemuteerde vorm van een structureel nucleair lamin-eiwit, progerine, met het kernmembraan. De aard van deze toegenomen associatie is echter nog niet vastgesteld. In dit project zullen Dr. Dahl en haar medewerkers de verschillen in membraanassociatie van normaal lamin A en progerine kwantificeren met behulp van gezuiverde eiwitten en gezuiverde membranen. Met dit systeem kunnen ze de sterkte van de eiwit-membraaninteractie nauwkeurig kwantificeren, fysieke veranderingen bepalen die het membraan ondergaat in contact met het eiwit en de eiwitoriëntatie op de interface onderzoeken. Ook zal dit gezuiverde systeem hen in staat stellen om verschillende variabelen te manipuleren, zoals membraansamenstelling en oplossingslading. Enkele van de te onderzoeken hypothesen zijn de rol van de lipidestaart en de ladingcluster die op progerine wordt vastgehouden versus de oorspronkelijke lamin A en de effecten op membraaninteractie.

Prof. Kris Noel Dahl is universitair docent aan de afdelingen Chemical Engineering en Biomedical Engineering aan de Carnegie Mellon University. Ze behaalde haar doctoraat in Chemical Engineering aan de University of Pennsylvania en deed een postdoctorale fellowship aan de afdeling Cell Biology aan de Johns Hopkins Medical School. De groep van Dr. Dahl richt zich op de mechanische eigenschappen van de kern, van moleculair tot multicellulair niveau. HGPS is een van de verschillende ziektetypen waarbij mutaties en moleculaire reorganisatie leiden tot unieke nucleaire mechanische eigenschappen.

Januari 2008: Aan Bryce M. Paschal, PhD, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA
Kerntransport in Hutchinson-Guilford Progeria-syndroom

Als een hoofdcomponent van de nucleaire lamina draagt lamin A bij aan structurele plasticiteit van het kernmembraan, biedt het aanhechtingsplaatsen voor chromatine en organiseert het nucleaire poriecomplexen in het membraan. Gezien deze opstelling onderzoeken we hoe defecten in de nucleaire lamina die worden waargenomen bij het Hutchinson-Guilford Progeria Syndroom (HGPS) de structuur en functie van het nucleaire poriecomplex beïnvloeden. Deze studies zijn ontworpen om inzicht te bieden in hoe veranderingen in nucleaire architectuur bijdragen aan veranderingen in genexpressie in HGPS via transportgebaseerde mechanismen.

Dr. Paschal is universitair hoofddocent biochemie en moleculaire genetica aan de University of Virginia School of Medicine, waar hij lid is van het Center for Cell Signaling en het UVA Cancer Center. Dr. Paschal heeft al lang interesse in de paden die verantwoordelijk zijn voor intracellulair transport.

Oktober 2007: Aan Michael A. Gimbrone, Jr., MD, in samenwerking met Guillermo Garcia-Cardena, Ph.D. en Belinda Yap, Ph.D., Center for Excellence in Vascular Biology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA

“Endotheeldisfunctie en de pathobiologie van versnelde atherosclerose bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) beïnvloedt meerdere orgaansystemen op verschillende manieren, maar de ernstigste manifestaties zijn misschien wel in het cardiovasculaire systeem, waar het resulteert in een ongewoon ernstige en versnelde vorm van atherosclerose, wat leidt tot fatale hartaanvallen of beroertes op jonge leeftijd. Het hart en de bloedvaten zijn bekleed met een transparant, eencellig dik membraan, bestaande uit vasculaire endotheelcellen (EC's), die normaal gesproken de natuurlijke container voor bloed vormen; pathologische veranderingen in deze vitale bekleding, gezamenlijk 'endotheeldisfunctie' genoemd, worden nu erkend als cruciaal voor de ontwikkeling van vaatziekten, zoals atherosclerose. Het doel van onze voorgestelde studies is om te bepalen hoe het gemuteerde eiwit progerine, dat zich ophoopt in de celkernen in HGPS, de structuur en functie van EC's beïnvloedt, wat mogelijk leidt tot endotheeldisfunctie. Om deze vraag te onderzoeken, hebben we een in vitro modelsysteem, waarin het gemuteerde eiwit progerine tot expressie komt in gekweekte humane EC's, en zijn begonnen de pathologische gevolgen te onderzoeken, gebruikmakend van een combinatie van high-throughput genomische analyses en moleculaire structuur-functie studies. Onze voorlopige gegevens geven aan dat progerine accumulatie in humane EC's leidt tot opvallende veranderingen in hun nucleaire structuur, en, belangrijker nog, verschillende moleculaire manifestaties van endotheel disfunctie. De laatste omvatten de expressie van leukocyt adhesie moleculen en oplosbare mediatoren waarvan is aangetoond dat ze geassocieerd zijn met de ontwikkeling van atherosclerose. Onze studies beloven mechanistische inzichten te verschaffen in de vasculaire pathologieën van HGPS, en zullen hopelijk leiden tot nieuwe strategieën voor de effectieve behandeling ervan.

Dr. Gimbrone is hoogleraar pathologie aan de Harvard Medical School (HMS) en voorzitter van pathologie aan het Brigham and Women's Hospital (BWH). Hij is ook directeur van het BWH Center for Excellence in Vascular Biology. Hij is een gekozen lid van de National Academy of Sciences (USA), het Institute of Medicine en de American Academy of Arts and Sciences. Zijn laboratorium is gewijd aan de studie van het vasculaire endotheel en de rol ervan bij cardiovasculaire ziekten zoals atherosclerose. Dr. Garcia-Cardena is universitair docent pathologie aan de HMS en directeur van het Systems Biology Laboratory in het Center for Excellence in Vascular Biology. Dr. Yap is een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Dr. Gimbrone.

Mei 2007: Aan Thomas N. Wight, PhD, Benaroya Research Institute, Seattle, WA
Het gebruik van een muismodel van HGPS om de invloed van Lamin AD50-expressie op de productie van vasculaire extracellulaire matrix en de ontwikkeling van vasculaire aandoeningen te bepalen.

De extracellulaire matrix (ECM) bestaat uit moleculen die cellen omringen en fungeren als zowel structurele ondersteuning als een middel voor een cel om te communiceren met zijn buren. Tijdens de ontwikkeling van atherosclerose veranderen deze moleculen en sturen ze de ontwikkeling van de plaque aan, een proces dat tientallen jaren duurt bij de meeste mensen. Bij Hutchinson Gilford Progeria Syndroom (HGPS) wordt dit proces drastisch versneld en de specifieke veranderingen in ECM worden niet volledig begrepen. We stellen daarom voor om het effect te bestuderen dat het HGPS-gen heeft op veranderingen in een groep ECM-moleculen, proteoglycanen genaamd, waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van atherosclerotische plaque. Om dit te doen, zullen we een muismodel van HGPS bestuderen dat is ontwikkeld in het laboratorium van Dr. Francis Collins bij het NIH, dat vasculaire ziekte ontwikkelt. Onze eerdere onderzoeken met deze muis hebben accumulatie van een proteoglycaanrijke ECM aangetoond in zieke delen van de grote slagaders. Naast het bestuderen van proteoglycanen in de vaten van deze muizen die een vetrijk dieet kregen, zullen we ook cellen uit de vaten halen om te laten groeien in petrischalen, wat ons in staat zal stellen om het specifieke effect van het HGPS-gen op de ECM van gladde vasculaire spiercellen nader te onderzoeken. Ingrid Harten, een doctoraalstudente bij de afdeling Pathologie aan de Universiteit van Washington, zal samenwerken met Dr. Wight aan dit project. Deze studies zullen helpen om mogelijke manieren te identificeren waarop de gemuteerde vorm van Lamin A die in HGPS wordt aangetroffen, de expressie van proteoglycanen kan reguleren op manieren die leiden tot de ontwikkeling van versnelde atherosclerose bij kinderen met HGPS.

Dr. Wight is een onderzoekslid bij het Benaroya Research Institute in Virginia Mason en een Affiliate Professor of Pathology aan de University of Washington, waar hij van 1988 tot 2000 professor was. Hij ontving zijn PhD van de University of New Hampshire in 1972. Hij is een voormalig winnaar van een American Heart Established Investigatorship, heeft gediend in NIH en AHA studie secties, en is momenteel lid van de redactieraad van vier wetenschappelijke tijdschriften. Dr. Wight's onderzoeksprogramma richt zich op de celbiologie en pathologie van bindweefsel. Specifieke interesses omvatten cel-extracellulaire matrix interacties met nadruk op de rol van proteoglycanen en geassocieerde moleculen in de regulatie van celgedrag, met name in relatie tot cardiovasculaire ziekten.

Maart 2007: Aan Jemima Barrowman, PhD, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; Fundamenteel mechanisme van lamin A-verwerking: relevantie voor de verouderingsstoornis HGPS

HGPS wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor lamin A. Normaal gesproken ondergaat lamin A een tijdelijke reeks biochemische modificaties aan zijn C-terminus, waaronder de toevoeging van een lipide (farnesyl) en een carboxylmethylgroep. Uiteindelijk wordt de gemodificeerde C-terminale staart afgesplitst om de uiteindelijke vorm van lamin A te genereren. De mutatie die HGPS veroorzaakt, voorkomt de afsplitsing van de staart, wat resulteert in een permanent gefarnesyleerde en gemethyleerde vorm van lamin A, genaamd progerine. Een aantal onderzoeken suggereert dat het blokkeren van de toevoeging van de farnesyllipide aan lamin A door een medicijn (farnesyltransferaseremmer; FTI) een therapeutische strategie voor progeria kan bieden. In dit voorstel zullen we de mogelijkheid onderzoeken dat de permanente retentie van de carboxylmethylgroep ook kan bijdragen aan de toxische cellulaire effecten van progeria. Als dat zo is, kunnen medicijnen die carboxylmethylering remmen ook worden overwogen als een potentiële therapeutische optie voor progeria. We zullen ook de mogelijkheid onderzoeken dat progerine lamin B, een permanent gefarnesyleerde verwant van lamin A, kan nabootsen en zo kan concurreren om de bindingspartners van lamin B op het kernmembraan.

Dr. Barrowman is een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling celbiologie van de Johns Hopkins School of Medicine en werkt in het laboratorium van Dr. Michaelis. Dr. Michaelis is hoogleraar bij de afdeling celbiologie van de Johns Hopkins School of Medicine met een langetermijninteresse in de cellulaire machinerie die gefarnesyleerde eiwitten modificeert. Haar lab heeft belangrijke bijdragen geleverd aan het documenteren van de potentiële voordelen van het gebruik van farnesyltransferaseremmers (FTI's) om de toxische cellulaire effecten van progerine te remmen.

Augustus 2006: Aan Zhongjun Zhou, PhD, Universiteit van Hong Kong, China
Stamceltherapie van laminopathie-gebaseerde vroegtijdige veroudering

Stamcellen zijn de cellen die zichzelf kunnen vernieuwen en differentiëren in verschillende celtypen. Ze zijn belangrijk omdat ze de versleten cellen in het lichaam vervangen en de functionele integriteit van ons lichaam behouden. De verschillende weefsels in ons lichaam worden snel vernieuwd door stamcellen en het komt vaak voor dat stamcellen afnemen bij oudere mensen. We veronderstellen dat het potentieel van stamcellen bij HGPS-patiënten wordt aangetast en niet genoeg nieuwe cellen kan leveren voor de vernieuwing van verschillende weefsels, wat leidt tot versnelde verouderingsprocessen. In dit project zal Dr. Zhou een muismodel voor HGPS gebruiken om te testen of het aantal en de functies van stamcellen in HGPS-muizen afnemen en of stamcellen (beenmerg) afkomstig van gezonde muizen de verouderende fenotypes in HGPS-muizen zullen redden. Hij zal ook onderzoeken hoe de stamcellen worden beïnvloed bij HGPS. Dit werk test rechtstreeks de haalbaarheid van een potentiële therapeutische strategie voor laminopathie-gebaseerde vroegtijdige veroudering.

Dr. Zhou is universitair hoofddocent aan de afdeling Biochemie en Faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Hong Kong en behaalde zijn doctoraat in Medische Biochemie aan het Karolinska Instituut, waar hij ook zijn postdoc-opleiding volgde aan de afdeling Medische Biochemie en Biofysica van het Instituut. De belangrijkste onderzoeksfocus van de HI-groep ligt op het moleculaire mechanisme van laminopathie-gebaseerde vroegtijdige veroudering. In samenwerking met groepen in Spanje en Zweden hebben ze een Zmpste24-deficiënte muis gemaakt om te dienen als muismodel voor HGPS. Ze ontdekten dat onbewerkte prelamine A en afgeknotte prelamine A die in HGPS worden aangetroffen, de rekrutering van checkpoint-respons-/reparatie-eiwitten naar beschadigd DNA in gevaar brengen, wat leidt tot defecte DNA-reparatie die op zijn beurt bijdraagt aan versnelde veroudering. Momenteel onderzoeken ze of stamcellen worden aangetast bij HGPS en testen ze bij muizen of beenmergtransplantatie de fenotypes van vroegtijdige veroudering ten minste gedeeltelijk zou kunnen redden.

Augustus 2006: Aan Michael Sinensky, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN Effect van FTI's op de structuur en activiteit van progerine

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) ontstaat door een nieuwe mutatie in het gen dat codeert voor het eiwit prelamine A. Normaal gesproken ondergaat prelamine A een reeks biochemische veranderingen waardoor het een onderdeel kan vormen van een structuur in de kern, de zogenaamde nucleaire lamina. De mutante prelamine A die gevormd wordt in HGPS (progerine genoemd) is defect in de laatste van deze biochemische veranderingen, wat leidt tot accumulatie van een intermediair molecuul dat een lipidegroep draagt die bekend staat als farnesyl. Verbindingen, FTI's genoemd, die de vorming van deze lipidedragende versie van progerine blokkeren, zijn verondersteld therapeutisch bruikbaar te zijn bij de behandeling van HGPS. In dit voorstel beschrijven we tests van de hypothese dat progerine nieuwigheden vertoont in zijn moleculaire structuur die secundair zijn aan de toevoeging van farnesyl, met name de toevoeging van fosfaat. Deze hypothese zal worden getest, evenals de effecten van FTI's op deze veronderstelde toevoegingen van fosfaat.

Dr. Sinensky is hoogleraar en voorzitter van de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie aan de Quillen College of Medicine van East Tennessee State University. Tussen 1987 en 1994 toonde zijn laboratorium, destijds gevestigd in het University of Colorado Health Sciences Center, aan dat farnesylering van prelamine A plaatsvond en de eerste stap was in een proteolytisch rijpingspad voor het molecuul. Dit werk is voortgekomen uit pogingen om het mechanisme van regulatie van cholesterolbiosynthese te begrijpen, wat ook een belangrijk onderdeel is geweest van ons onderzoeksprogramma. Sinds zijn verhuizing in 1995 naar TN, ligt zijn belangrijkste onderzoeksinteresse in de in vitro reconstructie van het prelamine A-verwerkingspad.

Juni 2006: Aan Jan Lammerding, PhD, Brigham and Women's Hospital, Cambridge, MA
De rol van nucleaire mechanica en mechanotransductie bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom en het effect van behandeling met farnesyltransferase-remmers

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor lamin A/C. Dr. Lammerding heeft onlangs aangetoond dat cellen zonder lamin A/C mechanisch kwetsbaarder zijn en een verhoogde celdood en verminderde beschermende cellulaire signalering hebben als reactie op mechanische stimulatie. Abnormale mechanische gevoeligheid als reactie op bloedstroom en vaatuitzetting kan bloedvaten vatbaarder maken voor atherosclerose, de belangrijkste doodsoorzaak bij HGPS. Bovendien kan een verhoogde gevoeligheid voor mechanische stress ook bijdragen aan bot- en spierafwijkingen die worden gezien bij HGPS-patiënten. In dit project zal Dr. Lammerding een reeks experimenten uitvoeren om te evalueren of cellen van Hutchinson-Gilford Progeria-syndroompatiënten gevoeliger zijn voor schade door mechanische stimulatie. Daarnaast zullen de experimenten van Dr. Lammerding testen of behandeling met farnesyltransferaseremmers (FTI), een veelbelovend nieuw medicijn voor HGPS, de mechanische tekortkomingen in HGPS-cellen kan omkeren en zo kan leiden tot een omkering van enkele van de weefselspecifieke ziektefenotypes.

Dr. Lammerding is docent aan de Harvard Medical School en werkt op de afdeling Geneeskunde van het Brigham and Women's Hospital. Zijn interessegebieden omvatten subcellulaire biomechanica en de cellulaire signaalrespons op mechanische stimulatie. Hij richt zich met name op hoe mutaties in nucleaire envelopproteïnen zoals lamin cellen gevoeliger kunnen maken voor mechanische stress en hun mechanotransductiesignalering kunnen beïnvloeden. Inzichten die uit dit werk zijn verkregen, kunnen leiden tot een beter begrip van het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan laminopathieën, een diverse groep ziekten waaronder Emery-Dreifuss spierdystrofie, HGPS en familiale partiële lipodystrofie.

Juni 2006: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD
Moleculaire therapiebenaderingen voor HGPS via correctie van pre-mRNA-splicing

Dr. Misteli en zijn team ontwikkelen nieuwe therapeutische strategieën voor progeria. Het werk van zijn groep richt zich op het verstoren van de productie van het progerine-eiwit met behulp van zeer specifieke moleculaire hulpmiddelen en het vinden van nieuwe kleine moleculen om de schadelijke effecten van het progerine-eiwit in patiëntencellen tegen te gaan. Deze inspanningen zullen leiden tot een gedetailleerd celbiologisch begrip van progeriacellen en ons dichter bij een moleculair gebaseerde therapie voor progeria brengen.

Dr. Misteli is een Senior Investigator bij het National Cancer Institute, waar hij de Cell Biology of Genomes Group leidt. Hij is lid van het NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Dr. Misteli is een pionier op het gebied van technologie om de functie van genen in levende cellen te analyseren en zijn werk heeft fundamentele inzichten in de functie van het genoom opgeleverd. Dr. Misteli heeft talloze nationale en internationale prijzen ontvangen voor zijn werk en hij vervult talloze adviserende en redactionele functies.

Juni 2005: Aan Lucio Comai, PhD, University of Southern California, Los Angeles, CA Functionele analyse van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom

Dr. Comai veronderstelt dat expressie van het gemuteerde Lamin A-eiwit progerine (dat Progeria veroorzaakt) resulteert in vroegtijdige veroudering en hartziekte als gevolg van een veranderde samenstelling en functie van Lamin A-bevattende complexen in de kern. Om deze hypothese te testen, zal hij proberen cellulaire factoren te identificeren die differentieel interacteren met lamin A en progerine. Deze studies zullen cruciale informatie verschaffen over de moleculaire defecten van Progeria, terwijl we werken aan de ontwikkeling van behandelingen op cellulair niveau.

Dr. Comai is universitair hoofddocent moleculaire microbiologie en immunologie aan de USC Keck School of Medicine en lid van het Institute for Genetic Medicine, het Norris Comprehensive Cancer Center en het Research Center for Liver Diseases van de Keck School.

Juni 2005: Aan Loren G. Fong, PhD, Universiteit van Californië, Los Angeles, CA; Nieuwe muismodellen om de oorzaak van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom te bestuderen

Sinds de ontdekking van de Progeria-genmutatie meer dan 2 jaar geleden, zijn er in verschillende laboratoria inspanningen geleverd om een muis te creëren die de "slechte" lamin A (progerine) produceert die in Progeria wordt gemaakt. Dr. Fong en zijn collega's zijn hierin geslaagd en zullen nu de effecten van muisprogerine op de groei en metabolische eigenschappen van cellen, de ontwikkeling van atherosclerose, botafwijkingen en lipodystrofie in het hele dier onderzoeken en ten slotte testen of afwijkingen kunnen worden teruggedraaid door farnesyltransferaseremmers, momenteel de belangrijkste kandidaten voor de behandeling van Progeria.

Dr. Fong is universitair hoofddocent aan de UCLA en heeft de handen ineengeslagen met Dr. Stephen Young, een ontvanger van de PRF-beurs van mei 2005, om dit belangrijke wetenschappelijke en medische probleem aan te pakken.

Januari 2005: Aan dr. Karima Djabali, PhD, Columbia University, New York, NY; Definiëren van progerine dominante negatieve effecten op de nucleaire functies in HGPS-cellen

Dr. Djabali zal een fascinerende reeks experimenten uitvoeren die gericht zijn op het aantonen van de directe relatie van het genetische defect in Hutchinson Gilford Progeria Syndrome met talrijke belangrijke bindingspartners om de biologische basis van de ziekte in Progeria te karakteriseren. Dit werk zal de basisgegevens leveren die nodig zijn om te leiden tot potentiële behandelingen.

Dr. Djabali is assistent-professor aan de afdeling Dermatologie van de Columbia University Medical School. Ze is betrokken geweest bij moleculair genetische studies van genetisch gerelateerde ziekten en de vakgebieden moleculaire biologie, celbiologie, biochemie en proteomics.

December 2004: Aan Robert D. Goldman, PhD en Dale Shumaker, PhD, Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois
De effecten van de grote mutatie op de functie van menselijk lamin A bij DNA-replicatie

Drs. Goldman en Shumaker proberen de moleculaire basis te bepalen waarmee de Progeria-genmutaties de nucleaire functie veranderen om de vroegtijdige verouderingseffecten te veroorzaken die worden gezien bij kinderen met Progeria. Dit zal licht werpen op de basismechanismen die verantwoordelijk zijn voor de leeftijdsgebonden aandoeningen bij de kinderen, informatie die cruciaal is voor het bepalen van manieren om de progressie van de ziekte te bestrijden.

Stephen Walter Ranson Professor en voorzitter van cel- en moleculaire biologie aan de Northwestern University Medical School, Dr. Goldman's onderzoek richt zich op de dynamiek van nucleaire lamines tijdens de celcyclus, waarbij hij de relatie tussen hun structuur en functie onderzoekt. Hij is een NIH-lid van Molecular Approaches to Cell Functions and Interactions en is lid van de Human Embryonic Stem Cell Advisory Board voor de Juvenile Diabetes Foundation. Hij heeft gewerkt als docent en directeur in cel- en moleculaire biologie bij het Marine Biological Laboratory, Woods Hole, Massachusetts.

Dr. Shumaker is een postdoctoraal onderzoeker van cel- en moleculaire biologie aan de Northwestern University en werkt sinds 2001 samen met Dr. Goldman aan het onderzoek naar nucleaire lamines.

Augustus 2004 (startdatum januari 2005): Aan Stephen Young, PhD, voor zijn project getiteld “Genetische experimenten bij muizen om progeria te begrijpen”.
Het doel van dit onderzoeksproject is om muismodellen te gebruiken om een intellectuele basis te bouwen voor het ontwerpen van geschikte therapieën voor het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom, veroorzaakt door de accumulatie van een mutant prelamine A (vaak "progerine" genoemd) in cellen. Het laboratorium van Dr. Young zal een muismodel van Progeria creëren en dat model gebruiken om te begrijpen hoe de genetische verandering in Progeria leidt tot hartziekten. Zoals geconcludeerd uit de BMT-werkplaats, de studie van muismodellen is een cruciale volgende stap in het proces om behandelingen en de genezing voor Progeria te ontdekken. Dr. Young schrijft: "De afgelopen jaren hebben we verschillende diermodellen gecreëerd om de biologie van lamin A/C te onderzoeken... We zijn er absoluut van overtuigd dat grondige analyses van deze muismodellen inzichten zullen opleveren die relevant zijn voor het ontwerp van therapieën voor HGPS.

Dr. Young is een Senior Onderzoeker bij de J. David Gladstone Institutes, Professor of Medicine aan de UCSF en Staff Cardiologist bij het San Francisco General Hospital. Dr. Young zal leidinggeven aan en toezicht houden op de uitvoering van alle voorgestelde studies. Dr. Young heeft ervaring met het gebruik van genetisch gemodificeerde muizen in biomedisch onderzoek. Zijn onderzoeksgroep heeft meer dan 50 lijnen van transgene muizen en meer dan 20 op genen gerichte muizen gegenereerd en onderzocht. De afgelopen jaren heeft Dr. Young posttranslationele proteïnemodificaties bestudeerd, en met name de postisoprenylatieverwerkingsstappen. De afgelopen jaren heeft zijn laboratorium knockoutmuizen gegenereerd voor farnesyltransferase, Zmpste24, Icmt en Rce1, en prenylcysteïnelyase.

april 2004: Aan Monica Mallampalli, Ph D, en Susan Michaelis, PhD: “Structuur, locatie en fenotypische analyse van progerine, de gemuteerde vorm van prelamine A in HGPS”
Dit project heeft als doel de structuur van progerine (het abnormale eiwit in HGPS) te definiëren, een celcultuursysteem te ontwikkelen waarmee ze de lokalisatie van progerine kunnen bestuderen; en progerine-specifieke antilichamen en aptameren te genereren voor de analyse van de functie en distributie van progerine in cellen en weefsels van HGPS-patiënten. Inzicht in de progerinestructuur en bepalen hoe progerine de ziektetoestand veroorzaakt, zal helpen het moleculaire mechanisme van HGPS te onthullen, wat rationele benaderingen voor de ontwikkeling van behandelingen mogelijk maakt.

Dr. Mallampalli is een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Celbiologie van de Johns Hopkins School of Medicine, samen met Dr. Michaelis, hoogleraar celbiologische biofysica aan de Johns Hopkins School of Medicine.

September 2003: Aan Thomas W. Glover, Ph.D. voor het project getiteld, "Rol van lamin A-mutaties in het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom"
Dit project richt zich op de vraag waarom mutaties in lamin A leiden tot het Progeria-fenotype. Onlangs werd het gen dat verantwoordelijk is voor HGPS geïdentificeerd en HGPS voegde zich bij een groep syndromen – de laminopathieën – die allemaal een onderliggend defect hebben in het lamin A/C-gen (LMNA). Vrijwel alle HGPS-patiënten hebben dezelfde mutatie die een abnormale splice-donorsite creëert in exon 11 van het LMNA-gen. Het resultaat van de mis-splicing creëert een eiwit dat 50 aminozuren mist in de buurt van de C-terminus. Het verwijderde gebied omvat een eiwitsplitsingssite die normaal gesproken 18 aminozuren verwijdert, waaronder een CAAX-boxfarnesyleringssite. Onze onderzoeksinspanningen zijn nu gericht op het onderzoeken van de effecten van de veroorzakende mutatie in celcultuurmodellen om een beter begrip van de ziekte te krijgen en te werken aan het langetermijndoel van het ontdekken van een remedie. Om dit doel te bereiken, onderzoeken we het effect van mutante lamin A-expressie op verschillende cellulaire fenotypes, waaronder lamin A-lokalisatie, celdood, celcyclus en nucleaire morfologie. Deze experimenten omvatten de expressie van mutante en normale lamin A van zoogdierlijke expressieconstructies in verschillende celtypes, en bevestiging door onderzoek naar de effecten van het oorspronkelijke eiwit in HGPS-cellijnen. Daarnaast ontwikkelen we een in vitro-model voor adipogenese in HGPS, dat inzicht kan bieden in het gebrek aan subcutaan vet en gerelateerde fenotypes, gezien bij HGPS-patiënten. Tot slot veronderstellen we dat het mogelijk is om het mutante fenotype te corrigeren of te verbeteren door de cellen bloot te stellen aan verbindingen die farnesylering remmen. We hebben een verscheidenheid aan dergelijke remmers verkregen en we onderzoeken momenteel de effecten van deze verbindingen op de cellulaire HGPS-fenotypes.

Dr. Glover is hoogleraar aan de afdeling Humane Genetica van de Universiteit van Michigan met onderzoeksinteresses in de moleculaire basis van menselijke genetische ziekten en chromosomale instabiliteit. Hij is de auteur van meer dan 120 onderzoekspublicaties en boekhoofdstukken. Zijn laboratorium heeft uitgebreid gewerkt aan chromosoominstabiliteit op kwetsbare plekken en heeft een aantal genen voor menselijke ziekten geïdentificeerd en gekloond, meest recent een gen dat verantwoordelijk is voor erfelijk lymfoedeem, en heeft meegewerkt aan de identificatie van het lamin A-gen dat verantwoordelijk is voor Hutchinson-Gilford Progeria.

December 2003: Aan Joan Lemire, PhD: “Ontwikkeling van een glad spiercelmodel voor de studie van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom: is aggrecan een significante component van het fenotype?”
Dit project heeft als doel het mechanisme te begrijpen waarmee progerine leidt tot veranderingen in bindweefsels en, nog belangrijker, tot hart- en vaatziekten. Kinderen met HGPS sterven aan een hartinfarct, congestief hartfalen en beroertes. Aggrecan is een component van bindweefsel en is dramatisch verhoogd in fibroblasten van HGPS-patiënten. Dr. Lemire veronderstelt dat deze overexpressie van aggrecan niet beperkt is tot fibroblasten en dat de gladde spiercellen van de slagaders ook aggrecan zullen produceren, wat aanzienlijk zou kunnen bijdragen aan deze vernauwing van de slagaders bij HGPS. Als dit correct blijkt te zijn, kan het voorkomen of omkeren van de lumenale vernauwing door middel van aggrecanmanipulatie het begin van cardiovasculaire symptomen vertragen.

Dr. Lemire is universitair docent aan de Tufts University en ontving onlangs een door het NIH gefinancierde subsidie voor onderzoek naar de rol van decorine bij HGPS.

December 2003: Aan W. Ted Brown, MD, PhD, FACMG: “Dominante negatieve mutatie-effecten van progerine”
Om een mogelijke behandeling voor HGPS te vinden, moet het mechanisme waarmee de gemuteerde vorm van lamin A-eiwit, progerine, tot de ziekte leidt, worden begrepen. Progerine lijkt een dominante negatieve mutatie; het neemt nieuwe functies aan en produceert negatieve, ongewenste effecten op cellulaire functies. Dr. Brown veronderstelt dat progerine bindt aan een belangrijk nucleair eiwit, waaraan lamin A normaal gesproken niet bindt, en dat deze abnormale binding schadelijke effecten veroorzaakt. Het project richt zich op het karakteriseren van deze ongebruikelijke binding om te helpen verklaren hoe de mutatie leidt tot HGPS.

Dr. Brown is voorzitter van de afdeling Humane Genetica en directeur van de George A Jervis Clinic van het New York State Institute for Basic Research. Hij is een wereldexpert op het gebied van Progeria en heeft het syndroom de afgelopen 25 jaar bestudeerd. Zijn celbankieren van een aantal Progeria-cellijnen en zijn studies hebben bijgedragen aan de uiteindelijke identificatie van LMNA-mutaties in Progeria.

Mei 2002: Aan universitair hoofddocent Anthony Weiss van de Universiteit van Sydney
Titel van het project: Kandidaat-moleculaire markers voor het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom

Projectbeschrijving: Nauwkeurige diagnose van Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) vereist een betrouwbare marker. We hebben glyeandetectie gebruikt om gp200 te beschrijven en belangrijke overgeëxprimeerde transcripten geïdentificeerd die uitstekende kandidaten zijn voor HGPS-markers in gekweekte fibroblasten. Dit eenjarige project stelt ons in staat om proteomics te gebruiken om gp200 en realtime RT-PCR-methoden te identificeren voor het onderzoeken van een toonaangevende getranscribeerde kandidaatmarker hgpg200. We zullen de gevoeligheid van onze gepubliceerde gp200-test verbeteren, het nut van specifieke transcriptanalyse uitbreiden en een gevoelige test ontwikkelen om markerdetectie te vergemakkelijken.

Dit werk is belangrijk voor kinderen met HGPS. (1) Het zal bijdragen aan een vroege en nauwkeurige diagnose. (2) Dit project markeert de eerste keer dat deze combinatie van proteomics en microarrays/real time RT-PCR-tools wordt gebruikt om de moleculaire kenmerken van HGPS te onderzoeken. (3) We zullen sleutelmoleculen identificeren die HGPS onderscheiden. Hun identificatie zal ons informatie verschaffen over de moleculaire biologie en biochemie van HGPS. (4) Tegen het einde van jaar 1 verwachten we een assay te leveren die betrouwbaar kan worden overwogen, buiten de huidige subsidie, in kleine biopsiemonsters en buccale cellen die zijn afgenomen met zachte swabs.

Biografische schets: Tony Weiss is oprichter van het Molecular Biotechnology Program aan de Universiteit van Sydney, universitair hoofddocent biochemie aan de School of Molecular and Microbial Biosciences aan de Universiteit van Sydney, ere-gastwetenschapper in moleculaire en klinische genetica aan het Royal Prince Alfred Hospital en gasthoogleraar aan de National University of Singapore. Tony ontving de Roslyn Flora Goulston Prize en een Australian Postgraduate Research Award en werd vervolgens benoemd tot ARC Postdoctoral Fellow, waarna hij naar de VS verhuisde als NIH Fogarty International Fellow. Hij ontving nog meer onderscheidingen, waaronder een Fulbright Fellowship aan de Stanford University, voordat hij terugkeerde naar Australië als CSIRO Postdoctoral Scholar om een faculteitspositie aan te nemen aan de Universiteit van Sydney. Hij is twee keer een Thomas and Ethel Mary Ewing Scholar geweest en werd benoemd tot Royal Society Exchange Scholar om onderzoeksstudies te doen in de LTK. Tony werd erkend door de Australian Society for Biochemistry and Molecular Biology voor zijn onderscheidende bijdragen aan het veld van biochemie en moleculaire biologie en werd bekroond met de Amersham Pharmacia Biotechnology Medal. Hij ontving ook de David Syme Research Prize and Medal, die wordt toegekend voor het beste originele onderzoekswerk in biologie, scheikunde, geologie of natuurkunde, geproduceerd in Australië, gedurende de voorgaande twee jaar.

Januari 2001 (startdatum juli 2001): Aan John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; & Junko Oshima, MD, PhD, University of Washington, Seattle, WA, Klonen van het gen voor Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom door somatische celcomplementatie”

Het doel van het onderzoeksproject is om het gen te identificeren waarvan de mutatie verantwoordelijk is voor het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS). Het gen voor een ander progeroïde syndroom, het syndroom van Werner, is onlangs geïdentificeerd door genetische studies van verschillende grote getroffen families. Helaas kan deze aanpak niet worden gebruikt in het geval van HGPS omdat er geen families zijn met uitgebreide HGPS-stambomen. Dr. Sedivy en zijn medewerker, Dr. Frank Rothman, hebben in plaats daarvan voorgesteld om het HGPS-gen te identificeren door genetische studies van cellen verkregen van HGPS-patiënten. Deze aanpak zal profiteren van twee recente ontwikkelingen in de biotechnologie: ten eerste, cDNA- of oligonucleotide-microarrays met hoge dichtheid (algemeen bekend als "Gene Chips"), die de studie van talrijke genen tegelijkertijd mogelijk maken; en ten tweede, retrovirusvectorsystemen, die het mogelijk maken om zeer efficiënte overdracht van genetische informatie van cel naar cel te ontwerpen. De onderzoekers zullen eerst proberen genexpressiepatronen te identificeren die HGPS-cellen onderscheiden van normale cellen, en vervolgens de retrovirusvectortechnologie gebruiken om in normale cellen te zoeken naar het gen (of de genen) dat de HGPS-cellen kan ‘genezen’.

John M. Sedivy is hoogleraar biologie en geneeskunde aan de afdeling moleculaire biologie, celbiologie en biochemie aan de Brown University. Na het afronden van zijn bacheloropleiding aan de University of Toronto in 1978, behaalde hij in 1984 zijn doctoraat in microbiologie en moleculaire genetica aan de Harvard University. Na vier jaar postdoctorale opleiding in somatische celgenetica in het laboratorium van Nobelprijswinnaar Philip Sharp aan het Massachusetts Institute of Technology, begon hij in 1988 zijn onafhankelijke onderzoekscarrière aan de faculteit van Yale University. Hij werd in 1990 benoemd tot Presidential Young Investigator en ontving in 1991 de Andrew Mellon Award.

Hij verhuisde in 1996 naar Brown University, waar hij genetica doceert en leiding geeft aan een onderzoeksgroep die werkt aan basisbiologie van kanker en mechanismen van veroudering van menselijke cellen en weefsels. Hij heeft gediend en blijft dienen in talloze peer review-commissies voor de National Institutes of Health en de American Cancer Society. Zijn laboratorium is continu gefinancierd door de National Institutes of Health en heeft een productief publicatierecord in peer reviewed tijdschriften. In 2000 werd John Sedivy benoemd tot aangewezen directeur van het Center for Genetics and Genomics dat momenteel wordt opgericht aan de Brown University.

Frank G. Rothman, PhD, mede-onderzoeker

Frank G. Rothman is hoogleraar biologie en emeritus-provost aan de Brown University. Hij behaalde zijn doctorsgraad in scheikunde aan de Harvard University in 1955. Van 1957 tot 1961, na twee jaar dienst in het Amerikaanse leger, was hij postdoctoraal onderzoeker en associate in moleculaire genetica aan het MIT. Van 1961 tot zijn pensionering in 1997 was hij lid van de faculteit biologie van de Brown University. Hij gaf les in biochemie, genetica en moleculaire biologie op alle niveaus. Zijn onderzoek naar genexpressie in micro-organismen werd van 1961 tot 1984 continu gefinancierd door de National Science Foundation. Van 1984 tot 1990 was hij decaan van de biologie en van 1990 tot 1995 universitair provost. Eind jaren 80 deed hij onderzoek naar veroudering bij de rondworm Caenorhabditis elegans. Hij gaf les in de biologie van het ouder worden in 1988 en opnieuw in 1996. Als emeritus hoogleraar heeft hij deelgenomen aan collaboratieve studies over de biologie van het ouder worden, met een focus op Progeria.”

December 2001: (Startdatum februari 2002): Aan Thomas W. Glover, Ph.D.
“Genoomonderhoud bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”

Het uiteindelijke doel is om het basisdefect te begrijpen dat verantwoordelijk is voor HGPS. In dit project zullen we specifieke aspecten van genoomonderhoud in HGPS-cellen onderzoeken. We zullen ons richten op drie gebieden: telomeerdynamiek, spontane mutatiesnelheid en specifieke effecten van DNA-reparatie. We zullen de snelheid van telomeerafbraak in HGPS-fibroblasten kwantitatief meten door cellen te infecteren met een hTERT (telomerase katalytische subeenheid) die retrovirus tot expressie brengt, aangepast om strikte controle van telomerase-expressie mogelijk te maken. Daarnaast zal DNA-onderhoud worden onderzocht om te bepalen of HGPS, net als veel premature verouderingssyndromen, een defect in DNA-reparatie of -replicatie inhoudt. Studies zullen onderzoek omvatten naar basale p53-niveaus in HGPS-fibroblasten, het vermogen van HGPS-fibroblasten om specifieke DNA-laesies te repareren met behulp van laesiespecifieke antilichamen en onderzoek naar de snelheid van spontane mutaties in HGPS-fibroblasten. Veel van de studies zullen telomerase-geïmmortaliseerde fibroblastcellijnen omvatten, zodat experimenten kunnen worden uitgevoerd zonder de effecten te meten die worden veroorzaakt door de vroegtijdige veroudering van HGPS-fibroblasten. De voorgestelde studies hebben het potentieel om concrete antwoorden te geven op de vraag of het onderliggende defect in HGPS te wijten is aan gebrekkig genoomonderhoud. Opheldering van cellulaire fenotypes geassocieerd met HGPS zal een waardevol hulpmiddel zijn bij het bepalen van de gebrekkige moleculaire paden en uiteindelijk bij het ontdekken van het/de ziektegen(en).

Thomas W. Glover, Ph.D.: Dr. Glover is hoogleraar aan de afdelingen Humane Genetica en Kindergeneeskunde aan de Universiteit van Michigan, Ann Arbor, MI. Zijn onderzoeksfocus ligt op de moleculaire genetica van menselijke genetische aandoeningen en studies van chromosoominstabiliteit en DNA-herstel. Hij is erin geslaagd een aantal menselijke ziektegenen te identificeren of te klonen, waaronder die voor het Menkes-syndroom, een veelvoorkomende vorm van het Ehlers-Danlos-syndroom en erfelijk lymfoedeem. Hij heeft meer dan 100 peer-reviewed wetenschappelijke publicaties op zijn naam staan en heeft doorlopend NIH-subsidieondersteuning gehad. Hij heeft in verschillende redactieraden gezeten en is een subsidiebeoordelaar voor de March of Dimes Birth Defects Foundation en de National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, mede-onderzoeker, is een senior doctoraalstudent die een Ph.D. nastreeft in het laboratorium van Dr. Glover in de afdeling Humane Genetica aan de Universiteit van Michigan. Hij heeft de kwalificatie voor het kandidatuur afgerond en heeft alle klaswerk en onderwijsvereisten afgerond. Onderscheidingen omvatten de James V. Neel Award voor academische excellentie, toegekend door de afdeling Humane Genetica. Hij is auteur van verschillende artikelen, een boekhoofdstuk en twee patenten. Michael ontving een Masters of Science-graad in microbiologie van de Universiteit van Connecticut. Hij ging verder met het superviseren van het DNA Diagnostic Lab aan de Yale Medical School onder leiding van Dr. Allen Bale.

Januari 2000: Aan Leslie B. Gordon, MD, PhD
“De rol van hyaluronzuur bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”

Dr. Gordon richt zich op het ene consistente verschil tussen patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) en gezonde kinderen: de HGPS-patiënten hebben veel hogere niveaus van een bepaalde verbinding – hyaluronzuur (HA) – in hun urine. HA is noodzakelijk voor het leven omdat het helpt weefsel bij elkaar te houden, maar te veel ervan kan slecht zijn. HA-concentraties sluipen omhoog bij ouderen en plaques die zich ophopen in de bloedvaten van mensen die sterven aan een hartaandoening, zijn doordrenkt met HA. De kinderen met HGPS hebben dezelfde plaques door hun hele lichaam en dat is wat een belangrijke rol speelt bij het veroorzaken van hartaanvallen en beroertes. Het idee dat HA bijdraagt aan hartaandoeningen is niet nieuw, maar werk op dit gebied is onlangs bevorderd door nieuwe analytische hulpmiddelen. In dit relatief onontgonnen onderzoeksgebied probeert Dr. Gordon het druppelsgewijs bewijs tot aan de bron te volgen om erachter te komen of de ziekte ernstiger wordt naarmate de HA-niveaus stijgen en om vast te stellen of de chemische stof inderdaad plaquevorming bevordert. Als zo'n verband zou worden bevestigd, zou het kunnen leiden tot therapieën die zowel het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom als hart- en vaatziekten bestrijden door de HA-niveaus te verlagen. "Elke behandeling die deze kinderen helpt, zal zeer waarschijnlijk miljoenen mensen met hart- en vaatziekten en mogelijk andere problemen die verband houden met veroudering helpen", zegt Dr. Gordon.

Dr. Leslie Beth Gordon is docent pediatrie bij Hasbro Children's Hospital in Providence, Rhode Island en onderzoeksmedewerker bij Tufts University School of Medicine in Boston, Massachusetts, waar ze onderzoek doet naar HGPS. Ze voltooide het gecombineerde MD-, PhD-programma aan de Brown University School of Medicine in 1998, waar ze de hoogste categorie 'uitstekend' in het medische programma behaalde en lid werd van de Sigma Xi Honor Society. . Daarvoor behaalde ze in 1991 haar Masters in Science aan de Brown University. Haar Bachelor of Arts-graad van de University of New Hampshire werd in 1986 toegekend.

Dr. Gordon werkt in het laboratorium van Dr. Bryan P. Toole, hoogleraar anatomie aan de Tufts University School of Medicine. Anderen die meehelpen aan het project zijn Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, en Charlene Draleau, RN

Augustus 1999: Aan Leslie B. Gordon, MD, PhD
“De pathofysiologie van arteriosclerose zit in het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom”
nl_NLDutch