Progeria 101 / Veelgestelde vragen

Dankzij de historische ontdekking van het Progeria-gen hebben we een definitieve, wetenschappelijke manier om de kinderen te diagnosticeren. Dit resulteert in nauwkeurigere en eerdere diagnoses, zodat ze de juiste zorg kunnen ontvangen. De Progeria Research Foundation heeft een Diagnostisch testprogramma die kijkt naar de specifieke genetische verandering, of mutatie, in het Progeria-gen dat leidt tot HGPS. Na een eerste klinische evaluatie (kijkend naar het uiterlijk en de medische dossiers van het kind), wordt een bloedmonster van het kind getest op Progeria. Genetische testen zijn ook beschikbaar bij sommige genetische diagnostische faciliteiten. Begeleidende genetische counseling wordt altijd aangeraden.

Ja! Geschiedenis werd gemaakt in September 2012, toen de resultaten van de allereerste klinische proef met een Progeria-medicijn aantoonden dat lonafarnib, een farnesyltransferase-remmer (of FTI), een effectieve behandeling was voor Progeria[5]Alle deelnemers aan het onderzoek ervoeren aanzienlijke verbeteringen in gewichtstoename, botstructuur en, het allerbelangrijkst, het cardiovasculaire systeem.

Twee daaropvolgende onderzoeken, één van 2018 gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Medical Association (JAMA)[6], en één van 2023 gepubliceerd in Circulatie[7], toonde aan dat lonafarnib de overleving van kinderen met Progeria hielp verlengen.

De 2012 En 2018 studies leidden tot de buitengewone 2020 US Food & Drug Administration (FDA) goedkeuring van lonafarnib, nu gebrandmerkt als 'Zokinvy', als de allereerste behandeling voor Progeria. Een cruciale mijlpaal in de missie van PRF, deze goedkeuring was het hoogtepunt van 13 jaar klinisch onderzoek met vier klinische proeven, waarbij 96 kinderen uit 37 landen naar Boston kwamen voor behandeling.

Met deze mijlpaal voegt Progeria zich bij de minder dan 5% zeldzame ziekten waarvoor een door de FDA goedgekeurde behandeling bestaat.

Kort na de goedkeuring van lonafarnib door de FDA keurde het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in juli 2022 lonafarnib goed voor gebruik in Europa, gevolgd door het Japanse Ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn (MHLW) in januari 2024.

Zonder lonafarnib sterven de kinderen aan atherosclerose (hartfalen of beroertes) op een gemiddelde leeftijd van 14,5 jaar [6] Bij een langdurige behandeling met lonafarnib wordt de cardiovasculaire gezondheid aanzienlijk verbeterd en Uit onderzoek is gebleken dat de levensverwachting gemiddeld met 4,5 jaar toeneemt7.  Dat is een toename van meer dan 30% in de gemiddelde levensduur, van 14,5 jaar naar bijna 20 jaar!

Nu de kinderen langer leven dankzij de lonafarnib-therapie, zien artsen aortaklepstenose (vernauwing van een kritieke hartklep) als een probleem bij oudere kinderen en jongvolwassenen met Progeria dat in aanmerking kan komen voor een levensreddende operatie. In sommige gevallen heeft een operatie om nieuwe hartkleppen te plaatsen of bloedvaten te openen die het hart van bloed voorzien (stents) geholpen om de gezondheid van patiënten in latere stadia van de ziekte te verbeteren.[8].

PRF is nauw betrokken bij de ontwikkeling van drie andere therapeutische paden, waarvan elk verschillende niveaus van toegenomen levensduur heeft laten zien bij onderzoek in Progeria-muismodellen – van 50% tot een verbazingwekkende 140%! Onze doelen zijn om nieuwe behandelingen te ontdekken die nog beter werken dan lonafarnib alleen, en om uiteindelijk Progeria te genezen door de genetische mutatie te corrigeren. Wij pakken de ziekte aan op het niveau van eiwitten, RNA en DNA.

1. DNA-basisbewerking:Dit traject heeft als doel de Progeria-genmutatie op DNA-niveau permanent te corrigeren.
   In Januari 2021, het wetenschappelijke tijdschrift Natuur baanbrekende resultaten gepubliceerd die aantonen dat genetische bewerking in een muizenmodel van Progeria de Progeria-mutatie in veel cellen corrigeerde, verschillende belangrijke ziektesymptomen verbeterde en verhoogde levensduur bij muizen door 140%[9]. Er zijn aanvullende preklinische studies nodig om deze resultaten verder te onderzoeken. Wij hopen dat deze studies op een dag zullen leiden tot een klinische proef.

"Deze dramatische respons zien in ons Progeria-muismodel is een van de meest opwindende therapeutische ontwikkelingen waar ik in 40 jaar als arts-wetenschapper aan heb meegewerkt", aldus Francis Collins, MD, PhD.

2. RNA-therapie:Dit pad heeft als doel de productie van progerine te stoppen door de genetische mutatie op RNA-niveau te corrigeren.
   In Maart 2021, PRF droeg bij aan twee zeer opwindende baanbrekende studies over het gebruik van RNA-therapieën, die beide proberen het vermogen van het lichaam om progerineproductie op RNA-niveau te produceren, te blokkeren. Eén studie toonde aan dat het behandelen van Progeria-muizen met een medicijn genaamd SRP2001 de schadelijke progerine-mRNA- en eiwitexpressie in de aorta, de belangrijkste slagader in het lichaam, en in andere weefsels, verminderde. Aan het einde van de studie vertoonden de muizen een verhoogde overleving van 62%[10].
   De andere studie toonde een 90 – 95% reductie van de toxische progerine-producerende RNA in verschillende weefsels na behandeling met een medicijn genaamd LB143. Progerine-eiwitreductie was het meest effectief in de lever, met aanvullende verbeteringen in het hart en de aorta.[11]Deze genetische correctie is tijdelijk. Daarom is voortdurende behandeling nodig om de correctie te behouden.
3. Klein molecuul (geneesmiddelen):Dit pad is gericht op het verlagen van het niveau van het giftige progerine-eiwit dat Progeria veroorzaakt.
   Een medicijn genaamd progerinine heeft veel potentie getoond. In een Progeria-muismodel verhoogde progerinine het lichaamsgewicht en verlengde de levensduur met 10 weken, een substantiële doorbraak, vergeleken met een verlenging van de levensduur van twee weken bij met lonafarnib behandelde muizen.[12]Het veld van Progeria-onderzoek boekt grote vooruitgang en groeit voortdurend in omvang en verfijning naarmate de zoektocht naar effectieve behandelingen en genezing voortduurt. Briljante, gepassioneerde onderzoekers leiden het veld naar doorbraken en nieuwe behandelingen die kinderen met Progeria helpen langer en gezonder te leven, terwijl ze ook ontdekkingen op het gebied van hartziekten en veroudering stimuleren. Naast het verkennen van nieuwe paden naar behandelingen en genezing, rapporteerde PRF in maart 2023 bevindingen over de ontdekking van een Progeria-biomarker, een nieuwe manier om progerine te meten, het toxische eiwit dat Progeria veroorzaakt. Een biomarker heeft een baanbrekend vermogen om de belofte van slimmere en snellere medicijnproeven en betere behandelingen te ontsluiten. Door bloedplasma te gebruiken om progerineniveaus te meten, kunnen onderzoekers begrijpen hoe behandelingen deelnemers aan klinische proeven beïnvloeden na een kortere periode en op meerdere punten tijdens elke klinische proef, in plaats van te vertrouwen op subjectieve klinische kenmerken. Deze test kan het klinische proefproces optimaliseren door vroege informatie te verstrekken over de effectiviteit van de behandelingen die worden getest, als een aanloop naar andere klinische testen zoals gewichtstoename, dermatologische veranderingen, gewrichtscontractuur en -functie, enz., die allemaal veel meer tijd nodig hebben om zich te manifesteren. We kunnen nu mogelijk al vier maanden na het starten van de behandeling de voordelen van de behandeling begrijpen, of een behandeling stoppen die de deelnemer aan de proef mogelijk niet ten goede komt, om onnodige bijwerkingen te voorkomen.[13]