早衰症临床试验：背景

早衰症临床药物试验是早衰症儿童的最大希望，测试可能使他们活得更长、更健康的潜在治疗方法。这些试验是多年研究的成果，重点研究哪种药物或药物组合可以治疗和治愈儿童。

自 1999 年我们成立 PRF 以来，这些孩子没有任何资源，我们从默默无闻到基因发现，再到首次早衰症临床试验，再到首个获得 FDA 批准的治疗方法 lonafarnib —— 这一切都以科学界几乎闻所未闻的速度发展。在帮助这少数孩子的同时，早衰症与常见心脏病和衰老的联系对我们所有人都有重大影响。

启动一项新的临床药物试验：Progerinin 试验的招募已经开始！

PRF 与韩国研究赞助商 PRG Science & Technology (PRG S&T) 合作，开始招募一种名为 Progerinin 的药物进行全新的临床试验。实验室证据表明，这种药物与 lonafarnib 联合使用可能比单独使用 lonafarnib 更有效。PRF 资助了实验室工作，促成了 PRG S&T 的成立及其 Progerinin 的开发。波士顿儿童医院已经开始了试验前的工作，预计将在未来几个月内吸引来自世界各地的儿童参加这项试验。我们非常高兴能开始使用这种有前途的药物进行新的试验，并期待在有更多详细信息时与您分享。

请联系 Shelby Phillips 了解有关试验的更多信息。
电子邮件： sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp、电报、微信：1-978-876-2407
办公室电话：978-548-5308

PRF 联合创始人兼执行董事奥黛丽·戈登 (Audrey Gordon) 于 6 月与 PRG S&T 的 Bum-Joon Park 博士达成协议，推进审前工作。

RNA 疗法：药物管理 可行性研究已完成！

PRF 已迈出患者参与的 RNA 治疗临床试验的第一步——太令人兴奋了！

背景：2021 年 1 月，我们报告了 RNA 疗法的突破性发现，其中这种疗法 抑制编码早衰症致病蛋白 progerin 的 RNA 的产生. 由白宫科学顾问、前美国国立卫生研究院 (NIH) 院长 Francis Collins 博士领导的这项研究*显示，使用一种名为 SRP-2001 的药物治疗的早衰症小鼠 降低血管中有害的早老素 mRNA 和蛋白质的表达以及其他组织。血管更强壮，小鼠表现出 超过 60% 的生存率提高 与未治疗的小鼠相比。因此，这种有希望的疗法的研究仍在继续，我们已经采取了 下一步 和 可行性研究 如下：

通常，RNA 疗法是静脉注射的液体（直接注射到静脉中）。然而，患有早衰症的人无法忍受静脉注射所需的每日剂量。因此，PRF 开发了一种 皮下给药系统 这样就可以用小针将液体注射到皮下。 BCH 完成了一项为期 6 个月的研究，以确定这种分娩方式对早衰症患者的可行性。该团队测试了盐溶液是否可以舒适地皮下注射，以及哪种注射系统和部位最舒适。一旦分析了这项研究的数据，我们将 距离基因治疗临床试验又近了一步!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL 等。针对哈钦森-吉尔福德早衰综合征的靶向反义治疗方法。 天然药物 (2021).

最近的试验涉及两种药物：奥那法尼 和一种新药， 依维莫司。第 1 阶段旨在确定依维莫司的安全合适剂量，于 2016 年 4 月开始，并于 2017 年 6 月成功完成。第 2 阶段测试了两种药物组合的有效性，于 2017 年 7 月开始，并于 2022 年 4 月完成。来自 27 个国家的 60 名儿童参加了此双药阶段！

依维莫司是雷帕霉素的一种形式；依维莫司可以更轻松地用于早衰症儿童，因为它需要更少的抽血来测量药物水平。虽然洛那法尼可能阻止有毒的早衰素的产生，但雷帕霉素似乎可以让细胞更快地清除早衰素。因此，由于雷帕霉素针对的途径与洛那法尼不同，这种组合可能会成为治疗早衰症的“一二连击”——希望比单独使用洛那法尼更有效。

我们现在已经进入数据分析阶段，并希望最终在同行评审的科学期刊上发表结果。与此同时，试验参与者要么转入试验的单药治疗延伸，要么进入另一个获取计划。通过任何一种途径，参与者继续获得目前的标准治疗药物 lonafarnib。

迄今为止，PRF 已资助并协调了四项临床试验。PRF 一直负责所有试验费用，包括测试、旅行、餐饮、住宿、翻译和工作人员。每次新试验的费用都比上一次高，因为越来越多的儿童报名参加，以获得更长寿、更健康的生活。

2007年5月7日：首个早衰症临床药物试验的开始，标志着早衰症研究史上的历史性时刻！

2006 年，研究人员发现了一种治疗早衰症儿童的潜在药物， 称为 FTI。 我们第一次看到了一种治疗早衰症儿童的可能方法。 激动人心的时刻！早衰症临床药物试验于 2007 年 5 月 7 日开始，两个孩子——梅根和梅根——来到马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院，这是他们在两年内七次就诊中的第一次。在第一次就诊时，他们接受了广泛的测试并服用了第一剂药物。此后，平均每周有两个家庭前往波士顿，一直到 2009 年 12 月，随后的一段时间里，试验团队分析了数千个数据元素（每个孩子每次就诊都要接受 100 多次测试！）并寻求公布结果。

前三次临床试验由医学博士 Mark Kieran 领导, 丹娜—法伯癌症研究所和波士顿儿童医院儿科医学神经肿瘤科主任；哈佛医学院儿科和血液学/肿瘤科助理教授。Kieran 博士是一名儿科肿瘤学家，在儿童研究药物（法呢基转移酶，简称 FTI）方面拥有丰富的经验。2017 年，他离开丹娜—法伯的职位，转而进入私营部门工作。联合主席包括医学博士 Monica Kleinman，她是外科重症监护病房主任、波士顿儿童医院重症监护医学高级助理、哈佛医学院助理教授；以及医学博士、哲学博士 Leslie Gordon，她是 PRF 医学主任、波士顿儿童医院和哈佛医学院讲师、孩之宝儿童医院和罗德岛普罗维登斯布朗大学儿科教授。Kleinman 博士担任首席研究员。

该临床试验是波士顿儿童医院、丹娜法伯癌症研究所和布莱根妇女医院的医生共同合作完成的, 所有哈佛大学机构。此外，布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院和美国国立卫生研究院的医生和科学家也为首次试验和其他试验的成功做出了贡献。

我们是怎么走到这一步的？

2003 年，早衰症研究基金会的合作研究团队  发现早衰基因. 这一发现不仅进一步加深了对早衰症的了解，而且科学家们现在知道，研究早衰症可以帮助我们更多地了解心脏病和影响我们所有人的正常衰老过程。自发现基因以来，研究人员、临床医生、早衰症儿童家庭以及像您这样的人的支持使我们在寻找治疗方法的道路上又迈出了一步。研究人员开始对这种名为 早衰素，并于 2006 年发现了一种治疗早衰症儿童的潜在药物，称为法呢基转移酶抑制剂 (FTI)，并在实验室进行了研究，支持对该药物进行人体试验。所选的 FTI 最初由默克公司提供，称为 氯那法尼. 点击这里 了解有关该研究的更多详细信息。

为什么研究人员认为这种药物能够治疗早衰症？

正常细胞、早衰细胞、经FTI处理后的早衰细胞。

我们认为导致早衰症的蛋白质称为早衰蛋白。为了阻止正常细胞功能并导致早衰症，必须将一种称为“法呢基”的分子附着在早衰蛋白上。FTI 通过阻断（抑制）法呢基附着在早衰蛋白上起作用。因此，如果 FTI 药物可以阻断早衰症儿童的这种法呢基附着，那么早衰蛋白可能会“瘫痪”，早衰症就会得到改善。  点击这里 了解有关 FTI 的更多信息。

PRF 如何资助该试验？

感谢数千人的支持，我们筹集到了所有必要的资金来支付试验费用。我们衷心感谢所有为实现这一惊人成就而贡献“时间、才华和财富”的人，当然也感谢所有参与其中的勇敢家庭。

2012 年，研究结果发表，表明每个孩子在一个或多个方面都得到了改善，包括重要的心血管系统。2014 年 5 月，一项研究表明，在 PRF 资助的临床试验中测试的三种药物（包括 lonafarnib）中的一种或多种延长了寿命；目前尚不清楚哪种药物具有这种积极的生活改变影响。然而，2018 年 4 月，一项发表在 美国医学会杂志（JAMA） 报道称，单独使用 lonafarnib 可将早衰症儿童的生存期延长至少 1.6 年。 点击这里 有关 2012 年历史性治疗发现研究的详细信息， 这里 了解 2014 年调查结果的详情，以及 这里 了解 2018 年研究的详情。

概括：

研究人员还发现了另外两种药物，当它们与目前正在测试的 FTI 药物（lonafarnib）结合使用时，可能比单独使用 FTI 为早衰症儿童提供更有效的治疗。普伐他汀和唑来膦酸盐被添加到目前的治疗药物 lonafarnib 中。这项规模更大的试验包括来自 24 个不同国家的 45 名儿童！

战略：

这三种药物针对的是导致疾病产生的早衰素途径上的不同点。西班牙的 Carlos Lopez-Otin 博士在 2007 年早衰研究基金会科学研讨会上介绍了一项激动人心的实验室研究，这两种新药改善了早衰细胞的疾病，并延长了早衰小鼠模型的寿命。

目标：

如果本次试验中施用的三种药物能够有效阻断法呢基附着，那么早衰蛋白可能会“瘫痪”，早衰症可能会比单独使用 lonafarnib 得到更好的改善。希望这些药物能够作为合作伙伴发挥作用，相互补充，这样三种药物的结合就能对早衰蛋白产生更大的影响。

可行性试验：

该团队对 5 名早衰症儿童进行了一项小型试验。这项为期一个月的“可行性”试验旨在确定三种药物组合的耐受性是否良好，然后再进行更大规模的国际试验。副作用是可以接受的，因此该团队继续进行更大规模的疗效试验。  

疗效试验：

45 名儿童参加了本次试验，他们来自 24 个国家，使用 17 种语言。其中包括参加 FTI 单独试验的儿童、可行性试验的参与者，以及其他年龄太小而无法参加第一次试验的儿童或我们在第一次临床试验（招募结束后）期间发现的儿童。参加 FTI 单独试验的儿童有机会在参加当前试验的最后一次访问时参加三重试验。这使得这些孩子可以继续服用 FTI，而不会错过任何剂量。

试验药物一览

普伐他汀 （商品名为 Pravachol 或 Selektine）属于他汀类药物。通常用于降低胆固醇和预防心血管疾病。

唑来膦酸 是 双膦酸盐，通常用作改善骨质疏松症的骨药，并用于预防某些癌症患者的骨折。

氯那法尼 是 快讯 （法呢基转移酶抑制剂），一种可以在实验室中逆转早衰症细胞异常的药物，并且已经改善了早衰症小鼠的病情。
这 3 种药物均可阻止法呢基分子的产生，而法呢基分子是早衰素导致早衰症所必需的。

* “他汀类药物和氨基双膦酸盐联合治疗可延长人类过早衰老小鼠模型的寿命”作者：Ignacio Varela、Sandrine Pereira、Alejandro P. Ugalde、Claire L. Navarro、Marä±a F. Suarez、Pierre Cau、Juan Cadinanos、Fernando G. Osorio、Nicolas Foray、Juan Cobo、Felix de Carlos、Nicolas Levy、Jose MP Freije 和卡洛斯·洛佩兹-奥坦 (Carlos Lopez-Otän)。自然医学，2008。14（7）：p。 767-72。

七月 学习 ** 发表的研究显示，除 lonafarnib 单一疗法外，未发现任何显著改善。 **Gordon 等人，《蛋白质法呢基化抑制剂 lonafarnib、普伐他汀和唑来膦酸对患有哈钦森-吉尔福德早衰综合征的儿童的临床试验》， 循环, 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022188

然而，“三重试验”延长了原定的 2-3 年期限，并扩大到最多 80 名儿童，这样每个孩子都可以单独使用 lonafarnib，因为我们知道这对孩子有帮助。通常，临床试验会顺利进行，患者会停用所有药物，直到获得 FDA 批准；这可能需要数年时间。PRF 确保孩子们继续接受一种已知的治疗，同时他们和他们的研究伙伴继续探索其他治疗方案（例如目前正在测试的依维莫司）。

新增一个 药物：依维莫司

依维莫司是雷帕霉素的一种形式；依维莫司可以更轻松地用于早衰症儿童，因为它需要更少的抽血来测量药物水平。虽然洛那法尼可能阻止有毒的早衰素的产生，但雷帕霉素似乎可以让细胞更快地清除早衰素。因此，由于雷帕霉素针对的途径与洛那法尼不同，这种组合可能会成为治疗早衰症的“一二连击”——希望比单独使用洛那法尼更有效。

添加第二种药物背后的科学

雷帕霉素 是一种经 FDA 批准的药物，此前已被证明可以延长非早衰症小鼠模型的寿命。马里兰州贝塞斯达的 NIH 和波士顿的麻省总医院的研究人员进行的一项研究*表明，雷帕霉素可使致病蛋白质早衰蛋白的数量减少 50%，改善异常的细胞核形状，并延长实验室中早衰症细胞的寿命。

雷帕霉素因其对小鼠的抗衰老特性而闻名。这些发现是越来越多的研究的一部分，这些研究有助于验证这一理论：找到治疗早衰症的方法也可能使整个老年人口受益。

 * K. Cao、J. J. Graziotto、C. D. Blair、J. R. Mazzulli、M. R. Erdos、D. Krainc 和 F. S. Collins，“雷帕霉素逆转细胞表型并增强哈钦森-吉尔福德早衰综合征细胞中的突变蛋白清除率。”科学翻译医学 3，89ra58（2011 年）。

早衰症研究基金会为该项目提供了来自 PRF 细胞和组织库 并通过我们的 资助计划 – 进一步证明 PRF 的研究相关项目对于治疗进展至关重要。

这项双药试验是 PRF 合作开展的，它基于 PRF 先前临床试验获得的知识。这些儿童几乎由来自波士顿儿童医院和布莱根妇女医院的同一支医生团队诊治，这些医生在早衰症和相关药物方面都拥有享誉世界的专业知识。

来自 27 个国家的 60 名儿童参加了这一双药阶段的试验。目前正在分析试验双药部分的数据，并整理结果，准备在同行评审的科学期刊上发表。